Ο εξασθενημένος μεταβολισμός του σιδήρου έχει παρατηρηθεί σε πολλές ασθένειες, πλην δεν υπάρχει βαθύτερη, μηχανιστική κατανόηση της κυτταρικής επίδρασης του αλλοιωμένου μεταβολισμού του σιδήρου.
Ελλείμματα στον νευρωνικό μεταβολισμό της ενέργειας λόγω μειωμένης εισαγωγής γλυκόζης περιγράφηκαν στο Alzheimer (AD) και τις συννοσηρότητες του :
Παχυσαρκία, κατάθλιψη, καρδιαγγειακα και διαβήτης 2.
Επιχειρουμε ανασκόπηση της μοριακής σύνδεσης μεταξύ των δύο παρατηρήσεων.
Η ανεπαρκής κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης
πυροδοτεί ηυξημένη έκφραση της φερριτίνης,
οδηγώντας σε εξάντληση της δεξαμενής κυτταρικού ελεύθερου σιδήρου και σταθεροποίηση του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα (HIF) 1α.
Αυτός ο μεταγραφικός παράγοντας επάγει την έκφραση των μεταφορέων γλυκόζης (Glut) 1 και 3 και μετατοπίζει τον κυτταρικό μεταβολισμό προς τη γλυκόλυση.
Εάν αυτή η πρώτη γραμμή άμυνας δεν είναι επαρκής για παροχή γλυκόζης,
η περαιτέρω μείωση της ενδο κυτταρικής δεξαμενής σιδήρου επηρεάζει τα ένζυμα της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων και ενεργοποιεί την κινάση (AMPK).
Αυτό το ένζυμο πυροδοτεί τη μετατόπιση του Glut4 στην πλασματική μεμβράνη καθώς και την αυτοφαγική ανακύκλωση των κυτταρικών συστατικών προκειμένου να κινητοποιηθούν οι ενεργειακοί πόροι.
Επιπλέον, η AMPK ενεργοποιεί την αυτοφαγική διαδικασία της φερριτινοφαγίας, η οποία παρέχει δωρεάν σίδηρο που απαιτείται επειγόντως ως συμπαράγοντας για τη σύνθεση πρωτεϊνών αίμης και σιδήρου-θείου.
Η υπερβολική ενεργοποίηση αυτής της οδού καταλήγει σε φερρόπτωση, μια ειδική εξαρτώμενη από τον σίδηρο μορφή κυτταρικού θανάτου, ενώ η παρεμποδισμένη ενεργοποίηση της AMPK μειώνει σταθερά τις δεξαμενές σιδήρου, οδηγώντας σε υποφεραιμία με δέσμευση σιδήρου στον σπλήνα και στο ήπαρ.
Η μακροχρόνια μείωση του σιδήρου επηρεάζει την ερυθροποίηση και οδηγεί σε αναιμία χρόνιας νόσου, μια κοινή κατάσταση σε ασθενείς με AD και τις συννοσηρότητες της.
Αντί για συμπληρώματα σιδήρου,μια δίαιτα ή φυτοχημικά που βελτιώνουν την παροχή ενέργειας και την κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης, θα πρέπει να χορηγούνται για την αντιμετώπιση
της υποφερραιμίας και της αναιμίας χρόνιας νόσου.
Εισαγωγή
Η άνοια αναφέρεται σ ένα σύνδρομο προοδευτικής φύσης που χαρακτηρίζεται από αλλοίωση ανώτερων γνωστικών λειτουργιών αρκετά σοβαρή ώστε να βλάπτει την ανεξάρτητη καθημερινή ζωή.
Ο επιπολασμός της άνοιας είναι περίπου 697 περιπτώσεις ανά 10.000 άτομα ηλικίας ≥50 ετών [ 1 ] και, επειδή η διάρκεια ζωής παρατείνεται, ο αριθμός των ατόμων με άνοια είναι πιθανό να αυξηθεί τις επόμενες δεκαετίες.
Επιπλέον, η πανδημία COVID-19 συμβάλει σε υψηλότερο επιπολασμό της άνοιας στο εγγύς μέλλον [ 2 ].
Δύο υποτύποι άνοιας μπορούν να διακριθούν χονδρικά:
η αγγειακή άνοια λόγω προηγούμενου εγκεφαλικού επεισοδίου ή αιμορραγίας και
η Alzheimer (AD), η οποία είναι η πιο κοινή χρόνια εκφυλιστική νόσος με απώλεια εγκεφαλικού ιστού, χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και ανισορροπία οξειδοαναγωγής.
Η συσσώρευση πλακών αμυλοειδούς β και ενδοκυττάρια νευροϊνιδικής πρωτεΐνης tau είναι ένα από τα χαρακτηριστικά της AD.
Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι αυτοί οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί μοιράζονται και άλλες ασθένειες.
Εκτός από την ορμονική ανεπάρκεια σε προχωρημένη ηλικία και τον γονότυπο της Απολιποπρωτεΐνης Εε4 , ένα ευρύ φάσμα ασθενειών - όπως
κατάθλιψη,
υπέρταση,
καρδιαγγειακές παθήσεις,
διαβήτης 2,
οστεοπόρωση
παχυσαρκία
προδιαθέτουν για AD
Ο εντοπισμός της σχέσης μεταξύ της ΝΑ και άλλων ασθενειών μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση της πολυπλοκότητας της ΝΑ και να επιτρέψει τη θεραπεία κοινών απορυθμισμένων οδών.
Οι σημαντικοί επιπολασμοί της αναιμίας και της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος σε όλες αυτές τις διαταραχές μπορεί να παρουσιάζουν μια σχέση μεταξύ τους που αναφέρεται σε έναν κοινό παθομηχανισμό, αλλά αυτή η σχέση εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή.
Ο σίδηρος, η γλυκόζη και ο μεταβολισμός της ενέργειας είναι στενά αλληλένδετοι
Τα κύτταρα απαιτούν τόσο γλυκόζη όσο και σίδηρο για βασικές λειτουργίες όπως η παραγωγή ενέργειας, αλλά οι ποσότητες τους στο σώμα και στα μεμονωμένα κύτταρα ρυθμίζονται αυστηρά.
Η πρόσληψη γλυκόζης είναι η προϋπόθεση για επαρκή παραγωγή ATP κατά μήκος της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας, η οποία αποτελείται από πολλαπλά σύμπλοκα που περιέχουν σίδηρο.
Η στέρηση σιδήρου οδηγεί σε σημαντική μείωση της αφθονίας αυτών των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών σιδήρου-θείου . Αντίθετα, οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη χρήση της γλυκόζης και τη γλυκόλυση ρυθμίζονται προς τα πάνω λόγω έλλειψης σιδήρου. Περιέργως, τα ίδια γονίδια ρυθμίζονται επίσης προς τα πάνω, τουλάχιστον προσωρινά, λόγω της μειωμένης πρόσληψης γλυκόζης
Πρόσφατα κλινικά και ερευνητικά δεδομένα δείχνουν ελλείμματα στο μεταβολισμό της γλυκόζης και της ενέργειας που συνοδεύονται από αναιμία/ανεπάρκεια σιδήρου σε όλες αυτές τις ασθένειες.
2. Μεταβολισμός σιδήρου
Το μεγαλύτερο μέρος του σιδήρου δεσμεύεται ως πεντασυντονισμένος σίδηρος σε πρωτεΐνες αίμης, όπως η αιμοσφαιρίνη, η μυοσφαιρίνη και τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
Η ομοιόσταση του σιδήρου επιτυγχάνεται με την ανακύκλωση πρωτεϊνών αίμης σε μακροφάγα του σπλήνα, του ήπατος, των νεφρών και του μυελού των οστών και με εισαγωγή από το δωδεκαδάκτυλο Δεσμευμένη στην τρανσφερρίνη, μεταφέρεται στο αίμα και περίπου το 65% του σιδήρου εισάγεται στην ομάδα αίμης της αιμοσφαιρίνης στο μυελό των οστών.
Στην πραγματικότητα, ο διαθέσιμος σίδηρος του σώματος έχει προτεραιότητα για τη σύνθεση αιμοσφαιρίνης.
Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να αναφέρουμε ότι η έλλειψη σιδήρου στα κύτταρα των ιστών οδηγεί στη μείωση της αιμοσφαιρίνης και του αριθμού των ερυθροκυττάρων υπό αναιμία
Η μειωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης, η μακροχρόνια φλεγμονή
η παχυσαρκία, η ανεπάρκεια ή η αντίσταση ορμονών ή η διαταραχή της παροχής σιδήρου για την ερυθροποίηση είναι οι κύριοι παράγοντες ενεργοποίησης της αναιμίας
Β). Η αναιμία διαγιγνώσκεται όταν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης πέφτουν κάτω από 12 g/dL στις γυναίκες και <13 g/dL στους άνδρες . Μπορούν να διακριθούν δύο τύποι αναιμίας:
η αναιμία χρόνιας νόσου (ACD) (ονομάζεται επίσης αναιμία φλεγμονής) και
η σιδηροπενική αναιμία (IDA)
Το κυκλοφορικό επίπεδο της φερριτίνης ορού πρωτεΐνης που δεσμεύει τον σίδηρο λειτουργεί ως προγνωστικός δείκτης χρυσού προτύπου για την έλλειψη σιδήρου (υποφερριτιναιμία) και την υπερφόρτωση σιδήρου (υπερφερριτιναιμία).
Το IDA ορίζεται από επίπεδα φερριτίνης ορού μικρότερα από 30 ng/mL και χαμηλό επίπεδο σιδήρου στο μυελό των οστών, ενώ το ACD συνδέεται με επίπεδα φερριτίνης ορού υψηλότερα από 100 ng/mL και αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP).
Η φερριτίνη είναι ένα ετεροπολυμερές με 24 υπομονάδες, οι οποίες αποτελούνται από βαριές και ελαφριές αλυσίδες.
Η αναλογία και των δύο αλυσίδων εξαρτάται από τον ιστό και τον τύπο των κυττάρων και μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια παθολογιών της νόσου.
Η δραστικότητα φερροξειδάσης της βαριάς αλυσίδας μετατρέπει το επιθετικό Fe 2+ σε μη αντιδραστικό Fe 3+ .
Χιλιάδες άτομα σιδήρου Fe 3+ μπορούν να αποθηκευτούν μέσα στην κοίλη κοιλότητά του ως ενυδατωμένο ορυκτό οξυϋδροξειδίου του σιδήρου.
Η υπερ-φερριτιναιμία συχνά συνδέεται με εναποθέσεις σιδήρου στο ήπαρ και τον μυελό των οστών, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου και διαταραγμένης αιμοποίησης
Στον ηλικιωμένο πληθυσμό, οι αλλαγές στη συγκέντρωση της φερριτίνης δεν αντικατοπτρίζουν πάντα διακυμάνσεις στα αποθέματα σιδήρου, επειδή η φερριτίνη είναι πρωτεΐνη οξείας φάσης και επηρεάζεται από φλεγμονώδεις διεργασίες ανεξάρτητα από την κατάσταση των αποθεμάτων σιδήρου. Ο κορεσμός της τρανσφερρίνης επηρεάζεται λιγότερο από τη φλεγμονή και επομένως μπορεί να είναι πιο αξιόπιστος από τη φερριτίνη ορού, ιδιαίτερα σε μόνιμες προφλεγμονώδεις καταστάσεις που ονομάζονται φλεγμονές
3. Συν-νοσηρότητες ΑΔ
Επιδημιολογικά και βιολογικά στοιχεία υποστηρίζουν μια σχέση μεταξύ
του Alzheimer και του διαβήτη 2 , των καρδιαγγειακών παθήσεων , της οστεοπόρωσης και της κατάθλιψης
Η πολυνοσηρότητα με αντίσταση στην ινσουλίνη, η μεγαλύτερη ηλικία και η παχυσαρκία είναι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου όχι μόνο για AD αλλά και για σοβαρή λοίμωξη COVID-19 με τον διαβήτη 2 και την καρδιαγγειακή νόσο ως τις δύο κύριες συννοσηρότητες που επιδεινώνουν την παθολογία του COVID-19.
Η γνωστική εξασθένηση, η κατάθλιψη και το παραλήρημα είναι πιθανές νευρολογικές εκδηλώσεις ιογενούς λοίμωξης και οι μακροπρόθεσμες συνέπειες αυτής της λοίμωξης στον επιπολασμό της άνοιας δεν μπορούν ακόμη να εκτιμηθούν.
Ενώ η συσχέτιση μεταξύ της ΝΑ και των συννοσηροτήτων της, που μέχρι πρόσφατα θεωρούνταν ανεξάρτητες ασθένειες με διαφορετικούς τοπικούς περιορισμούς, γίνεται ολοένα και πιο σημαντική, η συσχέτιση όλων των ασθενειών με αναιμία ή, συχνότερα, έλλειψη σιδήρου, είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη.
Οι Kim et al. παρατήρησε μια συσχέτιση μεταξύ αναιμίας, AD και οστεοπόρωσης.
Οι Zarate-Ortiz et al. συσχέτισε χαμηλότερες συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης και υψηλότερο σωματικό βάρος με αυξημένο κίνδυνο για συμπτώματα κατάθλιψης. Επιπλέον, η παχυσαρκία συνδέεται με αναιμία σε νεαρούς εφήβους καθώς και με μειωμένη εγκεφαλική ενέργεια
Ιδιαίτερη έμφαση θα πρέπει να δοθεί στη συσχέτιση
της ενδογεννητικής ανεπάρκειας σιδήρου με τον αυτισμό,
τη σχιζοφρένεια και
τη μη φυσιολογική δομή του εγκεφάλου
Γενικά, ο απορυθμισμένος μεταβολισμός του σιδήρου σχετίζεται με γνωστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών μνήμης και προσοχής, και αναιμία ή, τουλάχιστον, έλλειψη σιδήρου .
Τα επίπεδα φερριτίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σχετίζονται με δείκτες φλεγμονής, επίπεδα φωσφο-ταυ και απολιποπρωτεΐνης Ε .
Η πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς και η ταυ έχουν αναφερθεί ότι έχουν φυσιολογικούς ρόλους στην ομοιόσταση του σιδήρου των νευρώνων
Σε έρευνες νευροπαθολογικών και νευροαπεικόνισης, τα επίπεδα σιδήρου στον εγκέφαλο έχουν αναφερθεί ότι σχετίζονται με την παθολογία της πλάκας και του μπερδέματος.
Περαιτέρω μελέτες αποκαλύπτουν ότι ο σίδηρος όχι μόνο θα μπορούσε να ενισχύσει την παραγωγή του αμυλοειδούς β, αλλά και να συνδεθεί άμεσα με το αμυλοειδές β και το ταυ για να προωθήσει τις συσσωματώσεις τους .
Η αναιμία είναι ένα σχετικά κοινό εύρημα στην καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μια μεγάλη μετα-ανάλυση 34 μελετών, που περιελάμβανε 153.180 ασθενείς με χρόνια καρδιακή νόσο, το 37,2% από αυτούς ήταν αναιμικοί και είχαν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας
Η συγκεκριμένη αιτία της αναιμίας είναι ακόμη άγνωστη, αλλά για τις συγχυτικές ουσίες «ανεπάρκεια σιδήρου» και «φλεγμονή», υπάρχουν τα ισχυρότερα στοιχεία που βασίζονται σε στοιχεία Πράγματι, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υψηλότερα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών και CRP σχετίζονται αντιστρόφως με τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης
Οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν ενδοφλέβια ή από του στόματος συμπληρώματα σιδήρου ή μεταγγίσεις αίματος σε περιπτώσεις ακραίας αναιμίας, αλλά οι κλινικές δοκιμές απέτυχαν να δείξουν πειστικά στοιχεία για τα οφέλη.
Επομένως, δεν υπάρχει εφικτή θεραπευτική στρατηγική για τη μακροπρόθεσμη διαχείριση της χρόνιας αναιμίας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με βάση το προφίλ κινδύνου-οφέλους
Ο σίδηρος ρυθμίζει τις ανοσολογικές αποκρίσεις και επηρεάζει την πορεία των ιογενών λοιμώξεων.
Η απορρύθμιση της ομοιόστασης του σιδήρου που σχετίζεται με την αναιμία φαίνεται να είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα της σοβαρής λοίμωξης COVID-19 .
Πρόσφατες μελέτες αποκάλυψαν ένα κωδικοποιημένο με ιό πεπτίδιο τύπου ηψιδίνης που ονομάζεται COVIDin που εμποδίζει την εισαγωγή και την ανακύκλωση σιδήρου
Οι μολυσμένοι ασθενείς έχουν χαμηλά επίπεδα σιδήρου,
ολική ικανότητα δέσμευσης σιδήρου και τρανσφερρίνη
αλλά σημαντικά υψηλότερα επίπεδα φερριτίνης και κορεσμού τρανσφερρίνης.
Το επίπεδο σιδήρου είναι ακόμη και ένας προγνωστικός δείκτης θνησιμότητας.
Η αναιμία λόγω χρόνιας νεφρικής νόσου έχει μελετηθεί περισσότερο. Βασίζεται στη μειωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης από τα νεφρά, που οδηγεί σε καταστολή της ερυθροποίησης.
Επομένως, αυτή η μορφή αναιμίας δεν μπορεί να εξισωθεί με σιδηροπενική αναιμία.
Ωστόσο, συνδέεται επίσης με την άνοια, μεταξύ πολλών άλλων ασθενειών πιθανώς επειδή η παχυσαρκία και ο διαβήτης είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για νεφρική νόσο.
Γενικά, η έλλειψη σιδήρου γίνεται λιγότερο αντιληπτή από τους κλινικούς γιατρούς, αν και ο ΠΟΥ την έχει αναγνωρίσει ως πρόβλημα δημόσιας υγείας από το 2004. Μπορεί ακόμη και να υποδηλώνει παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς κοινούς σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών.
Ωστόσο, δεν είναι ακόμη σαφές εάν η ίδια η αναιμία είναι ένας επιπλέον οδηγός ή απλώς ένας επιβάτης σε όλες τις ασθένειες.
4. Η στέρηση γλυκόζης είναι ένας κοινός παθογόνος μηχανισμός
Η οικογένεια των μεταφορέων γλυκόζης αποτελείται από 14 μέλη
Το Glut1, το Glut3 και το Glut4 παίζουν κυρίαρχο ρόλο στην παροχή γλυκόζης και στη μεταβολική ομοιόσταση.
Ενώ το Glut1 είναι ένας πανταχού παρών μεταφορέας γλυκόζης στα περισσότερα κύτταρα, το Glut4 μεσολαβεί στην ινσουλινοεξαρτώμενη πρόσληψη γλυκόζης.
Το Glut3 έχει την υψηλότερη συγγένεια για τη γλυκόζη από όλους τους μεταφορείς γλυκόζης και εκφράζεται κυρίως στους νευρώνες. Επιπλέον, μεγάλο μέρος της εισαγόμενης γλυκόζης χρησιμοποιείται από τα γλοιακά κύτταρα για να παράγει γλυκολυτικά μονοκαρβοξυλικά όπως το γαλακτικό, που τροφοδοτεί την οξειδωτική φωσφορυλίωση στα νευρωνικά μιτοχόνδρια
Η κινάση σερίνης/θρεονίνης Akt εκκινεί έναν καταρράκτη φωσφορυλιώσεων . Τρεις ισομορφές της κινάσης Akt ρυθμίζουν την πρόσληψη γλυκόζης.
Το Akt1 είναι η κύρια ισόμορφη σε όλα τα κύτταρα ιστού, παρά τα νευρωνικά κύτταρα, τα οποία εκφράζουν την ισόμορφη Akt3.
Το Akt2 διαχειρίζεται την επαγόμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη γλυκόζης μέσω του Glut4 και έτσι εγγυάται τη βασική παροχή γλυκόζης, ακόμη και στον εγκέφαλο
Εκτός από την εισαγωγή γλυκόζης, το Akt ευνοεί την αποθήκευση της γλυκόζης ως γλυκογόνου στα αστροκύτταρα αδρανοποιώντας την κινάση-3 της συνθάσης του γλυκογόνου (GSK3), επίσης γνωστή ως κινάση πρωτεΐνης ταυ.
Αυτό το ένζυμο σχετίζεται με αποκρίσεις στρες, νευρωνική απόπτωση και υπερφωσφορυλίωση της ταυ, η οποία σχηματίζει νευροϊνιδικά μπερδέματα - χαρακτηριστικό της AD.
Ο διαταραγμένος εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης πυροδοτεί την υπερφωσφορυλίωση του tau . Εάν το Akt είναι ενεργό, το GSK3 είναι ανενεργό
Ενώ ο ανθρώπινος εγκέφαλος είναι μόνο το 2% της μάζας σώματος, αντιπροσωπεύει το 20% της χρήσης γλυκόζης σε κατάσταση ηρεμίας
Ως εκ τούτου, είναι ιδιαίτερα ευάλωτο στη στέρηση γλυκόζης.
Εκτός από την άνοια, μια ποικιλία νευροεκφυλιστικών καταστάσεων σχετίζεται με αλλαγές στην παροχή γλυκόζης και
Ενας χαμηλός ρυθμός μεταβολισμού της γλυκόζης στον εγκέφαλο έχει ήδη ξεκινήσει δεκαετίες πριν από την κλινική έναρξη της άνοιας
Η γλυκόζη, ένα βασικό ενεργειακό υπόστρωμα για τον εγκέφαλο, ταξιδεύει στο αίμα και πρέπει να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μέσω του Glut1 για να τροφοδοτήσει τα νευρωνικά κύτταρα. Στην AD, τα μειωμένα επίπεδα Glut1 και Glut3 στον εγκέφαλο περιορίζουν την πρόσληψη γλυκόζης και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων αποκαλύπτει ότι η χρήση της γλυκόζης είναι δραματικά χαμηλότερη στην AD σε σύγκριση με έναν υγιή εγκέφαλο
Οι φορείς του αλληλόμορφου epsilon4 του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης Ε (ApoEε4) , που είναι ο κύριος γενετικός παράγοντας κινδύνου για την AD, εμφανίζουν ένα περιφερειακό πρότυπο εγκεφαλικού υπομεταβολισμού γλυκόζης δεκαετίες πριν από την έναρξη της νόσου
Σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο AD ποντικού, το οποίο παράγει εξωκυτταρικό αμυλοειδές β στον εγκέφαλο, τα μειωμένα επίπεδα Glut1 στην επιφάνεια των αστροκυττάρων αποδυνάμωσαν την ικανότητά τους να χρησιμεύουν ως αγωγός γλυκόζης μεταξύ τριχοειδών αγγείων και νευρώνων
Ένα άλλο διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού που φέρει την ανθρώπινη ισομορφή APOEε4 εμφάνισε μείωση περίπου 30% στη μεταφορά γλυκόζης μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε σύγκριση με ποντίκια που έφεραν την παραλλαγή APOEε2, αν και η έκφραση Glut1 στα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου παρέμεινε αμετάβλητη
Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, ο Zhang παρατήρησε υψηλή νευρωνική γλυκολυτική δραστηριότητα σε διαγονιδιακά ποντίκια APOEε2 αλλά χαμηλή δραστηριότητα σε ποντίκια APOEε4, πιθανώς λόγω της περιορισμένης πρόσληψης γλυκόζης
Το ApoE επηρεάζει επίσης την ομοιόσταση του εγκεφάλου σιδήρου. Τα ποντίκια ApoE ko εμφάνισαν αυξημένα επίπεδα αμυλοειδούς β, ιντερλευκίνης 6 και σιδήρου του εγκεφάλου λόγω αυξημένης πρόσληψης και μειωμένης εξαγωγής σιδήρου με τη μεσολάβηση της φερροπορτίνης 1
Αν και ο ακριβής υποκείμενος μηχανισμός παραμένει ασαφής, φαίνεται να εμπλέκεται διαταραγμένη σηματοδότηση ινσουλίνης/Akt
Η κατάθλιψη συνδέεται επίσης με μη φυσιολογικό μεταβολισμό της ενέργειας.
Οι Kahl et al. παρατήρησε ισχυρή μεθυλίωση DNA του προαγωγέα Glut1 σε λευκοκύτταρα από καταθλιπτικούς ασθενείς.
Η μεθυλίωση του DNA βλάπτει τη γονιδιακή έκφραση του Glut1, οδηγώντας σε χαμηλότερη πρόσληψη γλυκόζης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Αντίθετα, η ινσουλίνη, η γλυκόζη, η κορτιζόλη, η IL-6 και η IL-1 β είναι αυξημένες για να εξουδετερώσουν την ανεπάρκεια γλυκόζης
Ενώ η ινσουλίνη και οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορούν να ενεργοποιήσουν περαιτέρω μονοπάτια για την πρόσληψη γλυκόζης, η κορτιζόλη περιορίζει την κυτταρική κατανάλωση ενέργειας παρεμβαίνει στην ανακύκλωση Glut1 μέσω PTEN και αυξάνει την ηπατική γλυκονεογένεση και τη γλυκόζη του αίματος.
Τα επίπεδα κυτοκίνης και ορμονών ομαλοποιήθηκαν μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας με αντικαταθλιπτικά.
Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης στα αιμοσφαίρια υπό επώαση με το αντικαταθλιπτικό φλουοξετίνη.
Η αντίσταση στην ινσουλίνη ή ο διαβήτης 2, που συχνά προκαλείται από την παχυσαρκία, είναι ένας άλλος παράγοντας που περιορίζει τη διαθεσιμότητα γλυκόζης .
Επομένως, συμβάλλει στην υπέρταση στην οστεοπόρωση και στην AD
Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 50% αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης AD.
Η μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη οδηγεί σε υπερινσουλιναιμία και υπεργλυκαιμία αλλά σε μειωμένη κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης.
Η διαταραγμένη σηματοδότηση της ινσουλίνης διαταράσσει τον κυτταρικό μεταβολισμό της ενέργειας μειώνοντας τη ρύθμιση των μεταφορέων γλυκόζης
Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, τα λευκοκύτταρα από διαβητικούς ασθενείς παρουσιάζουν χαμηλούς αριθμούς Glut3 και Glut4 στην πλασματική μεμβράνη
Το ίδιο φάνηκε για τα νευρωνικά κύτταρα παχύσαρκων ποντικών σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά
Επιπλέον, η έκφραση της β-αλυσίδας του υποδοχέα ινσουλίνης μειώθηκε
Έτσι, η παχυσαρκία μειώνει την ενεργειακή κατάσταση στον εγκέφαλο παρά τη χρόνια υπερθερμιδική διατροφή
5. Κυτταρικοί Μηχανισμοί για την Αντιμετώπιση της Ενεργειακής Κρίσης
Η μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης πυροδοτεί το ενδοκυτταρικό στρες ER και τη ρύθμιση προς τα πάνω της αμυλοειδογόνου β-σεκρετάσης BACE-1 όχι μόνο στην AD αλλά και σε μεταβολικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη τύπου 2, της παχυσαρκίας και των καρδιαγγειακών παθήσεων
Μία πρωτεΐνη-στόχος του BACE-1 είναι η πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (APP). Η διάσπαση της APP από το BACE-1 αποδίδει αμυλοειδές β. Αυτό το θραύσμα βοηθά στην αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης ενεργοποιώντας την οδό ινσουλινοειδούς υποδοχέα αυξητικού παράγοντα/Akt/Glut τόσο σε βασικές όσο και σε συνθήκες εκπόλωσης αλλά δυστυχώς, τείνει να συσσωρεύεται στον εγκέφαλο.
Τα επίπεδα β αμυλοειδούς στο πλάσμα είναι επίσης αυξημένα σε ασθενείς με καρδιομεταβολικά νοσήματα, παχυσαρκία, διαβήτη τύπου 2 και καρδιακή ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με κατάθλιψη, το αμυλοειδές P του ορού, ένα συστατικό των εναποθέσεων αμυλοειδούς, είναι αυξημένο
Σε μελέτες σε ζώα, η έγχυση μονομερούς αμυλοειδούς β διέσωσε την κατανάλωση γλυκόζης στον εγκέφαλο διαγονιδιακών ποντικών με AD, ενώ η ένεση ολιγομερούς αμυλοειδούς β προκάλεσε γνωστική εξασθένηση και μειωμένη διαθεσιμότητα γλυκόζης λόγω της μειωμένης μετατόπισης του ρυθμιζόμενου από την ινσουλίνη μεταφορέα γλυκόζης .
Η στέρηση γλυκόζης ξεκινά την ολοκληρωμένη απόκριση στρες, οδηγώντας σε παραγωγή υδρόθειου (H 2 S)
Το H2S είναι κυτταροπροστατευτικό, αποτρέπει την υπερφωσφορυλίωση του tau
και ρυθμίζει την παραγωγή ενέργειας σε κύτταρα θηλαστικών υπό συνθήκες στρες
Το ενδογενές H 2 S στον εγκέφαλο παράγεται κυρίως από τη β-συνθάση της κυσταθειονίνης και η συγκέντρωσή του είναι έως και τρεις φορές υψηλότερη στον εγκέφαλο από ό,τι στον ορό
Στον εγκέφαλο ασθενών με AD, τα επίπεδα H 2 S είναι χαμηλά ], ενώ τα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο πλάσμα τους είναι αυξημένα.
Η β-συνθάση της κυσταθειονίνης εκτρέπει την ομοκυστεΐνη στη βιοσύνθεση της κυστεΐνης και στην παραγωγή H 2 S. Τα ποντίκια ή οι ασθενείς που δεν έχουν αυτό το ένζυμο υποφέρουν από υπερομοκυστεϊναιμία και νοητική υστέρηση [.
5.2. Φλεγμονή
Οι ενεργειακές κρίσεις στον εγκέφαλο είναι γνωστό ότι προκαλούνται από τη μείωση της πρόσληψης γλυκόζης, η οποία μπορεί να αποδοθεί στη μειωμένη έκφραση των εγκεφαλικών μεταφορέων γλυκόζης λόγω της μειωμένης σηματοδότησης Akt
Η μειωμένη παρουσία Glut1 στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό εξουδετερώνεται από τα ενεργοποιημένα κύτταρα του ανοσοποιητικού
Εκκρίνουν αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα που επάγει εκ νέου τη σηματοδότηση Akt και έτσι αποκαθιστά τον εγκεφαλικό μεταβολισμό της γλυκόζης και διατηρεί τις γνωστικές λειτουργίες
Έτσι, η χαμηλή χρόνια φλεγμονή - που συνδέεται με την κατάθλιψη, την υπέρταση, τις καρδιαγγειακές παθήσεις, την οστεοπόρωση ή την παχυσαρκία - μπορεί να προάγει την πρόσληψη γλυκόζης σε ιστούς που δεν παρέχονται.
Ο διαβήτης αυξάνει ακόμη και αυτές τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις.
Η παρατεταμένη εξάντληση της γλυκόζης ή του ATP προάγει έναν καταρράκτη αντιδράσεων που οδηγούν στον σχηματισμό φλεγμονωδών σωμάτων και στην έκκριση της προφλεγμονώδους κυτοκίνης ιντερλευκίνης 1β [ Ρυθμίζει προς τα πάνω την Glut1 [ αλλά και προσελκύει ενεργοποιημένα κύτταρα του ανοσοποιητικού.
Ο γλυκολυτικός μεταβολισμός αυτών των κυττάρων συνδέεται με υψηλή κατανάλωση γλυκόζης . Ως εκ τούτου, η φλεγμονή μπορεί να μετατραπεί από μια ευεργετική σε μια επιζήμια διαδικασία, αυξάνοντας έτσι την ενεργειακή κρίση.
Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορεί να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου, αλλά δεν σταματούν την εξάντληση ενέργειας στον προσβεβλημένο ιστό.
Επιπλέον, στον εγκέφαλο, το αμυλοειδές β πυροδοτεί τον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό προς τη γλυκόλυση κατά την ενεργοποίηση της μικρογλοίας και η αυξανόμενη ανεπάρκεια γλυκόζης οδηγεί σε μεταβολικά ελαττωματικά μικρογλοία και μειωμένες ανοσοαποκρίσεις σε διαγονιδιακά ποντίκια AD
5.3. Διαταραγμένος μεταβολισμός σιδήρου
Η ήπια υποξική προετοιμασία έχει γίνει ένας νέος θεραπευτικός στόχος στη θεραπεία της υπέρτασης, του εμφράγματος του μυοκαρδίου , της εγκεφαλικής ισχαιμίας [και της κατάθλιψης
Προτείνεται ακόμη και ως πιθανή εφαρμογή για ασθενείς με COVID-19 [ Η υποξία προκαλεί νευροπροστασία μειώνοντας την κατανάλωση ενέργειας και αποτρέπει τη συσσώρευση β αμυλοειδούς σε ποντίκια AD
Όλες αυτές οι προστατευτικές επιδράσεις της υποξίας διαμεσολαβούνται από τον παράγοντα HIF1α που προκαλείται από την υποξία.
Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, οι πρωτεΐνες της περιοχής προλυλ υδροξυλάσης (PHDs) ανιχνεύουν το μοριακό οξυγόνο και μεσολαβούν στην υδροξυλίωση του C-τερματικού τομέα μετενεργοποίησης του HIF1α, οδηγώντας σε ουβικουϊτινοποίηση και αποικοδόμηση του HIF1α.
Υπό την υποξία, η υδροξυλίωση των άλφα υπομονάδων αναστέλλεται, σταθεροποιώντας έτσι τις υπομονάδες HIF1α
Παραδόξως, η στέρηση γλυκόζης ενεργοποιεί επίσης το HIF1α Ο μηχανισμός αυτής της ενεργοποίησης βασίζεται στην εξάντληση σιδήρου επειδή τα PHD που αποσταθεροποιούν το HIF1α εξαρτώνται από το Fe 2+ .
Η αναστολή της σηματοδότησης Akt, που συνδέεται με μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης, αυξάνει ταυτόχρονα τα ενδοκυτταρικά επίπεδα φερριτίνης .
Στα μιτοχόνδρια, η ειδική για τα οργανίδια φερριτίνη σώζει την υπερφόρτωση και τη δυσλειτουργία του μιτοχονδριακού σιδήρου Κατά τη διάρκεια της λοίμωξης από COVID-19, η υπομεθυλίωση του γονιδίου της βαριάς αλυσίδας της φερριτίνης αποτελεί τη βάση της υπερφερριτιναιμίας ορού και των χαμηλών επιπέδων σιδήρου ορού σε βαριά άρρωστους ασθενείς με COVID-19
Η παρατεταμένη δραστηριότητα Hif1α και η υψηλότερη έκφραση miRNA210 ρυθμίζουν προς τα κάτω την έκφραση του μηχανήματος συναρμολόγησης συστάδων σιδήρου-θείου (ISCU) και του μεταφορέα δισθενούς μετάλλου 1 (DMT1)
Η ISCU είναι μια πρωτεΐνη ικριώματος που βοηθά στην εισαγωγή του σιδήρου στις συστάδες πρωτεϊνών σιδήρου-θείου.
Τα μειωμένα επίπεδα ISCU συνδέονται με μειωμένη βιογένεση των ομάδων [Fe-S], οδηγώντας σε εξασθενημένη ωρίμανση πρωτεΐνης στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) και αυξημένο στρες ER
Επιπλέον, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι επικείμενη επειδή πολλές πρωτεΐνες κατά μήκος της αναπνευστικής αλυσίδας περιέχουν συστάδες σιδήρου-θείου. Η τελευταία έρευνα δείχνει ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία συνδέεται στενά με την παθοφυσιολογία της AD [ και την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2 [.
Ο εισαγωγέας σιδήρου DMT1 προσλαμβάνει σίδηρο που δεν δεσμεύεται από τρανσφερίνη σε πολλά κύτταρα και επίσης στα μιτοχόνδρια [Η μειορρύθμισή του περιορίζει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα σιδήρου.
Σε αντίθεση με την υποξία, η στέρηση γλυκόζης πυροδοτεί πρόσθετη έκφραση ιντερλευκίνης 6 σε κύτταρα του ανοσοποιητικού [ , η οποία στη συνέχεια επάγει την έκφραση ηπατικής ηπσιδίνης.
Η εψιδίνη, ως βασικός ρυθμιστής του μεταβολισμού του σιδήρου, είναι ζωτικής σημασίας για τη μεσολάβηση της εμφάνισης αναιμίας χρόνιας νόσου, εμποδίζοντας την ανακύκλωση του σιδήρου από τα μακροφάγα και την απορρόφηση του σιδήρου στο δωδεκαδάκτυλο.
Η συστηματική υποφερραιμία αποτελεί μέρος της απόκρισης οξείας φάσης των ανθρώπινων λοιμώξεων και πιθανότατα προστατεύει από εξωκυτταρικές λοιμώξεις.
Η περίσσεια σιδήρου αποθηκεύεται στο ήπαρ και η υπερφόρτωση σιδήρου διαγιγνώσκεται στο 30% των ασθενών τόσο με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος όσο και με μεταβολικό σύνδρομο
Επειδή ο σίδηρος είναι απαραίτητος συμπαράγοντας για τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) και τη μεταφορά ηλεκτρονίων στα μιτοχόνδρια, για τη σύνθεση DNA, τη μετάφραση πρωτεϊνών στο ενδοπλασματικό δίκτυο, τη δραστηριότητα του συστήματος του κυτοχρώματος P450 και την κατάλληλη σύνθεση των νευροδιαβιβαστών σεροτονίνη, ντοπαμίνη, και μολυσματικές μολυσματικές ενώσεις. αναστρέψιμη. Ο ειδικός για την αυτοφαγία προσαρμογέα πυρηνικού υποδοχέα 4 (NCOA4), που είναι ένας άλλος στόχος HIF1α, ενεργοποιεί τη φερριτινοφαγία για να καταστήσει ξανά διαθέσιμο τον ενδοκυτταρικό, δεσμευμένο σίδηρο.
Ωστόσο, η υπερενεργοποίηση του NCOA4 και η αυξημένη φερριτινοπάθεια απελευθερώνουν πάρα πολύ σίδηρο, καταλήγοντας σε φερρόπτωση, μια μορφή κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από σίδηρο που χαρακτηρίζεται από ενδοκυτταρική συσσώρευση υπεροξειδίου των λιπιδίων και οξειδωτική βλάβη της μεμβράνης [ 127 ]. Οι εναποθέσεις σιδήρου είχαν εμφανιστεί προηγουμένως σε παγκρεατικά β κύτταρα από διαβητικούς ποντικούς. Τα κύτταρα πεθαίνουν με φερρόπτωση], όπως και τα ηπατικά κύτταρα και τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα υπό διαβητικές συνθήκες.
Η φερρόπτωση συμβάλλει επίσης στον νευροεκφυλισμό στην AD , αν και ο ακριβής μηχανισμός είναι ακόμα θέμα συζήτησης.
Το στοιχείο που ανταποκρίνεται στο σίδηρο στην 5'-αμετάφραστη περιοχή του mRNA του APP δείχνει μια συνάρτηση του ΑΡΡ στην ομοιόσταση του σιδήρου, δηλαδή τη σταθεροποίηση της φερροπορτίνης εξαγωγέα σιδήρου στη μεμβράνη πλάσματος
. Η μετατόπιση της ισορροπίας από το APP στο Aß μειώνει την εξαγωγή σιδήρου αλλά αυξάνει την περίσσεια του μη αποθηκευμένου ενδοκυτταρικού σιδήρου και τον σχηματισμό δραστικών οξειδωτικών ειδών.
Ο ενδοκυτταρικός μεταβολισμός του σιδήρου είναι δίκοπο μαχαίρι.
Τα ανεπαρκή επίπεδα ελεύθερου σιδήρου διαταράσσουν την οξειδωτική φωσφορυλίωση, ενώ οι υπερβολικές ποσότητες σιδήρου προκαλούν οξειδωτικό στρες και φερρόπτωση
Ένας βασικός φυσιολογικός παράγοντας σε αυτόν τον κανονισμό είναι το H 2 S].
Εναλλακτικά, η χηλίωση του σιδήρου μπορεί να βοηθήσει στη σταθεροποίηση των επιπέδων σιδήρου στο φυσιολογικό εύρος και έτσι να μειώσει τα ελλείμματα μνήμης και να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Πράγματι, ορισμένες κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η δοσολογία των χηλικών παραγόντων σιδήρου θα πρέπει να ρυθμίζεται με ακρίβεια, ώστε να αποφεύγεται η επιδείνωση της νόσου
6. Προστατευτικές θεραπείες
Η εξάντληση του σιδήρου είναι μια ενεργή διαδικασία. Η οδός εψιδίνης-φερροπορτίνης ρυθμίζει προς τα κάτω την κυτταρική εισαγωγή σιδήρου και περιορίζει την πρόσληψη σιδήρου από το γαστρεντερικό.
Η αποτελεσματικότητα των συμπληρωμάτων σιδήρου από το στόμα είναι αμφίβολη επειδή η ανεπάρκεια σιδήρου/αναιμία είναι συνέπεια της ανεπαρκούς πρόσληψης γλυκόζης. Έτσι, η εστίαση της θεραπείας θα πρέπει να είναι στην εισαγωγή γλυκόζης ή εναλλακτικών υποστρωμάτων.
6.1. Κετογονική Δίαιτα
Η Κετογονική δίαιτα είναι γνωστή ως μη φαρμακευτική θεραπεία για μεταβολικές διαταραχές καθώς και για διαταραχές του εγκεφάλου.
Το λίπος χρησιμεύει ως η κύρια εναλλακτική πηγή ενέργειας κάτω από μια κετογονική δίαιτα
(διατροφική αναλογία 4:1 λίπους προς μη λιπαρές πηγές ενέργειας)
και προκαλεί μεταβολική μετατόπιση
από τη χρήση γλυκόζης στη χρήση λίπους,
ευνοώντας την οξείδωση του λίπους, την παραγωγή κετόνης και τη χρήση κετόνης.
Τα μιτοχόνδρια προσαρμόζονται εύκολα στις μεταβαλλόμενες παραμέτρους.
Διατηρούν τη λειτουργικότητά τους αυξάνοντας τις πρωτεΐνες στον κύκλο TCA και στην αναπνευστική αλυσίδα.
Επιπλέον, η βιογένεση των μιτοχονδρίων παρατηρείται σε μια κετογονική δίαιτα .
Αυτή η δίαιτα διατηρεί τη σηματοδότηση της ινσουλίνης και αποτρέπει τη δυσομεόσταση του σιδήρου μειώνοντας την εισαγωγή σιδήρου και αυξάνοντας τα επίπεδα φερριτίνης .
Σε ασθενείς με διαβήτη 2, η κετογονική δίαιτα έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην απώλεια βάρους και λιγότερη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη
Βελτιώνει την κατάθλιψη και τα ψυχωτικά συμπτώματα καθώς και τα γνωστικά συμπτώματα που σχετίζονται με διαφορετικές νευροεκφυλιστικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένης της AD .
Στον εγκέφαλο, κυρίως τα αστροκύτταρα και οι νευρώνες καταναλώνουν κετονοσώματα.
Επιπλέον, μια κετογονική δίαιτα αυξάνει την έκφραση Glut3 και την πρόσληψη γλυκόζης στους νευρώνες
6.2. Αναστολείς HIF-Prolyl Hydroxylase (HIF-PHIs)
Τα HIF-PHI επηρεάζουν την ομοιόσταση του σιδήρου μέσω επιδράσεων στην τρανσφερίνη, την έκφραση του υποδοχέα τρανσφερίνης, την εψιδίνη και άλλες πρωτεΐνες που σχετίζονται με το σίδηρο
Ενεργοποιούν το HIF1α χωρίς στέρηση σιδήρου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και νεφρική αναιμία.
Τα HIF-PHI αυξάνουν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης στο πλάσμα αποκαθιστώντας τη φυσιολογική παραγωγή ερυθροποιητίνης στους νεφρούς, ενώ τα επίπεδα της εψιδίνης τείνουν να μειώνονται
Επιπλέον, οι σταθεροποιητές HIF παρουσιάζουν δυσμενείς επιδράσεις στην ανάπτυξη νεφρικής ίνωσης, αγγειογένεσης και αγγειακής ασβεστοποίησης
Τα HIF-PHI χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική πράξη και η συνεχιζόμενη έρευνα θα καθορίσει έναν ρόλο για αυτά τα φάρμακα πέρα από τη διαχείριση της αναιμίας.
Η εφαρμογή των HIF-PHIs μπορεί να ενισχύσει τις αντιικές ιδιότητες της οδού σηματοδότησης HIF στην αντιγραφή του SARS-CoV-2 και σε άλλα παθογόνα, προσφέροντας έτσι νέες θεραπευτικές ευκαιρίες
Σε ποντικούς HIF-prolyl-4-hydroylase2-ko, η συστατική ενεργοποίηση του HIF1 διατηρεί τις καρδιακές λειτουργίες μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και πυροδοτεί τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών μέσω της μεταβολικής μετατόπισης προς τη γλυκόλυση
Τα HIF-PHI προστατεύουν περαιτέρω από ασθένειες που σχετίζονται με την παχυσαρκία και την αθηροσκλήρωση [
Σε διαβητικούς , η υπεργλυκαιμία καταστέλλει την επαγωγή του HIF1α υπό υποξία και αυξάνει την παραγωγή ROS, η οποία υποπτεύεται ότι πυροδοτεί περαιτέρω διαβητικές επιπλοκές
Σε μοντέλα διαβητικών ζώων, η σταθεροποίηση του HIF από HIF-PHIs αποτρέπει μια μεταβολική στροφή προς την οξείδωση του λίπους και τη ραβδομυόλυση που διατηρεί τις νεφρικές λειτουργίες και επιταχύνει την επούλωση των πληγών
Μελλοντικές μελέτες θα αποκαλύψουν σίγουρα πολλά περισσότερα πιθανά οφέλη της θεραπείας HIF-PHI.
6.3. μετφορμίνη
Η μετφορμίνη θεωρείται πρώτης γραμμής αντιδιαβητικό φάρμακο για τον διαβήτη 2 και ένα από τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα στον κόσμο.
Λόγω των θετικών επιδράσεών του στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στον μεταβολισμό της γλυκόζης, που παίζουν σημαντικό ρόλο στην AD, διερευνήθηκε
ως θεραπευτική επιλογή για την άνοια.
Σε ζωικά μοντέλα, η μετφορμίνη αύξησε την πρόσληψη γλυκόζης και μείωσε την παραγωγή β αμυλοειδούς
Αν και ο ακριβής μηχανισμός στον οποίο βασίζεται η θεραπεία με μετφορμίνη δεν είναι πλήρως κατανοητός,
βελτιώνει την ομοιόσταση της κυτταρικής ενέργειας μέσω σηματοδότησης AMPK/υποδοχέα ινσουλίνης/Akt
Το AMPK είναι ένας αισθητήρας ενδοκυτταρικής ενέργειας.
Η δραστηριότητά του συσχετίζεται αντιστρόφως με την κυτταρική διαθεσιμότητα της γλυκόζης.
Τα χαμηλά ενδοκυτταρικά επίπεδα ATP ενεργοποιούν αυτή την οδό, η οποία ενισχύει τη νευρωνική αυτοφαγία και αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης με τη μεσολάβηση Glut4 [
Επιπλέον, έχει πλειοτροπικά ευεργετικά αποτελέσματα στην κατάθλιψη και στη φλεγμονή
Επιπλέον, προλαμβάνει τη διαβητική καθώς και την επαγόμενη από γλυκοκορτικοειδή οστεοπόρωση μέσω της ενεργοποίησης της AMPK
Μια μεγάλη μετα-ανάλυση αποκάλυψε πρόσφατα σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων υπό θεραπεία με μετφορμίνη και οι Molaei et al. θεωρούν αυτό το μονοπάτι ως έναν νέο θεραπευτικό στόχο για καρδιαγγειακές παθήσεις
Συγκεκριμένα, η χηλίωση σιδήρου ενεργοποιεί τη σηματοδότηση AMPK
Αντίστοιχα, η μετφορμίνη αποδείχθηκε ότι προκαλεί πρωταρχικά μια απόκριση πείνας από σίδηρο με αυξημένη έκφραση του γονιδίου της βαριάς αλυσίδας της φερριτίνης .
Σε συμφωνία με αυτά τα αποτελέσματα, η μετφορμίνη βελτίωσε την αναιμία σε ένα μοντέλο ποντικού πολυκυστικής νεφρικής νόσου
6.4. Λίθιο
Το λίθιο είναι ένα κοινό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μανίας και της διπολικής διαταραχής.
Η μεταβολική δυσλειτουργία, που χαρακτηρίζεται από διαταραγμένο μεταβολισμό της γλυκόζης και αντίσταση στην ινσουλίνη, αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως σημαντική στην παθοφυσιολογία της διπολικής διαταραχής
Οι Harmstra et al.παρείχε στοιχεία ότι μια χαμηλή δόση λιθίου επιβραδύνει επίσης τη διαδικασία γήρανσης και προστατεύει από ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η οστεοπόρωση, η ΝΑ, ο διαβήτης 2, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η χρόνια φλεγμονή. Ακόμη και κλινικές μελέτες αποκαλύπτουν καθυστέρηση στον νευροεκφυλισμό υπό λίθιο .
Το GSK-3ß είναι ένας ευρέως γνωστός στόχος του λιθίου και η χρόνια υπερενεργοποίηση του GSK3β έχει αποδειχθεί ότι διαταράσσει τη ρύθμιση της ενέργειας του εγκεφάλου μέσω της βλάβης του μεταβολισμού της γλυκόζης και της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Πρόσφατα, οι Ates et al. παρουσίασε στοιχεία ότι η νευροπροστασία από το λίθιο εξαρτάται από τη φωσφορυλίωση της GSK3β κατά μήκος της οδού Akt.
Στο πλαίσιο της φαρμακευτικής αγωγής, η πρόσληψη γλυκόζης από τον ιππόκαμπο ενισχύεται από μια ισχυρή αύξηση της Glut3
Αν και η σηματοδότηση Akt είναι η κύρια οδός για την αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης, η εμπλοκή της σηματοδότησης AMPK/υποδοχέα ινσουλίνης είναι πολύ πιθανή — τουλάχιστον στο διαγονιδιακό ποντίκι AD.
6.5. Φυτοχημικά:
Resveratrol, Gingko Biloba, Berberine, Curcumin και Icariin
Οι διατροφικές παρεμβάσεις χρησιμοποιούνται συχνά για τη διακοπή ή την αναστροφή διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία.
Συγκεκριμένα, η Αγιουρβέδα, ένα ινδικό παραδοσιακό ιατρικό σύστημα, χρησιμοποιεί συστατικά φυσικής προέλευσης, συμπεριλαμβανομένων ολόκληρων φυτών ή ορισμένων μερίδων φυτών και μετάλλων, για θεραπευτικούς σκοπούς. Διαφορετικές μέθοδοι εκχύλισης έχουν αποδειχθεί ότι αποδίδουν διαφορετικές ενώσεις με συγκεκριμένα βιολογικά αποτελέσματα και συνδυασμοί φυτοχημικών μπορεί να οδηγήσουν σε πιθανές νέες ισχυρές θεραπείες για διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία και τον τρόπο ζωής λόγω αθροιστικών ή συνεργιστικών επιδράσεων.
Τα φρούτα, τα μούρα και τα βότανα έχουν πολλά συστατικά, όπως πολυφαινόλες, τερπένια, φλαβονοειδή, κατεχίνες, γλυκοσίδες, σερεβροσίδες, λιγνάνες και φυτοστερόλες, που ενεργοποιούν αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές, αντιδιαβητικές και αντιικές οδούς
Πολλά φυτοχημικά έχουν υψηλή αντιοξειδωτική δράση.
6.7. Gingko Biloba
Το τυπικό εκχύλισμα φύλλων Gingko biloba περιέχει ένα μείγμα από ευεργετικές κατεχίνες και προκυανιδίνες, μαζί με φλαβονοειδή γλυκοσίδες και τερπενιοτριλακτόνες. Έχει αντι-οστεοπορωτικές καθώς και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες
Στον εγκέφαλο, μειώνει την τοξικότητα του αμυλοειδούς β και αποσταθεροποιεί τα νευροϊνίδια . Επιπλέον, μείωσε την υπερφωσφορυλίωση ταυ που συνδέεται με τον ψευδάργυρο και την υπερομοκυστεϊναιμία .
Αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα μπορεί όλα να προκύψουν από τη βελτιωμένη σηματοδότηση της ινσουλίνης και τη σάρωση σιδήρου. Τα εκχυλίσματα Ginkgo biloba χηλώνουν έντονα ιόντα σιδήρουκαι αυξάνουν την έκφραση NRF2, αποτρέποντας τη φερρόπτωση και τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος σε παχύσαρκα ποντίκια
6.8. Berberine
Στην Ανατολική Ασία, το αλκαλοειδές ισοκινολίνης berberine χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος ασθενειών, όπως η γνωστική έκπτωση, η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, η αθηροσκλήρωση και η οστεοπόρωση
Αν και δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες, η βερβερίνη παρουσιάζει σημαντική βελτίωση στη μνήμη σε πολλά ζωικά μοντέλα AD [
Εκτός από τις αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές της επιδράσεις, η βερβερίνη βελτιώνει έντονα την πρόσληψη γλυκόζης στον εγκέφαλο αυξάνοντας την έκφραση Glut3 και τη δραστηριότητα Glut1 .
6.9. Κουρκουμίνη
Η κουρκουμίνη είναι μια πολυφαινολική δικετόνη από κουρκουμά με αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντικαρκινικές, αντιμικροβιακές και υπογλυκαιμικές ιδιότητες
Μειώνει τη γλυκόζη του αίματος και το οξειδωτικό στρες και αυξάνει την ινσουλίνη του πλάσματος σε διαβητικά ποντίκια
Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, η οδός ινσουλίνης/Akt2/Glut4 ρυθμίστηκε προς τα πάνω στα κύτταρα των σκελετικών μυών
Επιπλέον, η κουρκουμίνη είναι ένας διαπερατός από τον εγκέφαλο χηλικοποιητής σιδήρου έχει υψηλή δεσμευτική συγγένεια για το β αμυλοειδές και μετριάζει άμεσα τη συσσώρευση β αμυλοειδούς
Ωστόσο, οι αντικαρκινικές του ιδιότητες μπορεί να βασίζονται στην αναστολή της δραστηριότητας μεταφοράς του Glut1
6.10. Icariin
Η φλαβονοειδής ένωση ικαριίνη είναι ένα βιοδραστικό συστατικό του Herba Epimedii .
Υπάρχουν εντυπωσιακές ενδείξεις ότι η ικαριίνη βελτιώνει τις συννοσηρότητες του σακχαρώδη διαβήτη 2: μυοκαρδιοπάθεια , αμφιβληστροειδοπάθεια επούλωση τραυμάτων οστεοπόρωση , χρόνια νεφρική νόσο και παχυσαρκία . Βελτιώνει ακόμη και τις παγκρεατικές λειτουργίες και την υπεργλυκαιμία .
Σε ηπατικά κύτταρα που δεν ανταποκρίνονται στην ινσουλίνη, η αυξημένη δραστηριότητα της πρωτεΐνης φωσφατάση τυροσίνης 1Β αποφωσφορυλιώνει τον υποδοχέα ινσουλίνης
. Η αναστολή αυτού του ενζύμου από την ικαριίνη αυξάνει την ποσότητα Glut4, φωσφορυλικών και έτσι ενεργοποιεί τους υποδοχείς ινσουλίνης και τη συνθάση του γλυκογόνου.
Στους εγκεφάλους διαγονιδιακών ποντικών AD, η ικαριίνη αποκατέστησε τη σηματοδότηση της ινσουλίνης και τα επίπεδα φωσφορυλίωσης της αλυσίδας β του υποδοχέα ινσουλίνης, του υποστρώματος του υποδοχέα ινσουλίνης, του GSK3ß και του Akt
Τα επίπεδα Glut1 και Glut3 ήταν επίσης σημαντικά αυξημένα. Το Icariin βελτίωσε τις διαταραχές μάθησης και μνήμης σε ζωικά μοντέλα AD και κατάθλιψης, αν και δεν μπορεί να διαπεράσει αποτελεσματικά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό
Ο μηχανισμός αυτών των έμμεσων επιδράσεων είναι ακόμη άγνωστος, αλλά ενδέχεται να εμπλέκονται αλλαγές στον συστηματικό μεταβολισμό του σιδήρου επειδή η ικαριίνη αυξάνει την έκφραση της ηπατικής ηπσιδίνης
Η μειωμένη διαθεσιμότητα σιδήρου μπορεί επίσης να συνδέεται με την καταστολή της φερρόπτωσης στα αρθρικά κύτταρα και την ενεργοποίηση του HIF1α στα χονδροκύτταρα
Επιπλέον, η ικαριίνη προστατεύει από την οστική απώλεια που προκαλείται από υπερφόρτωση σιδήρου
7. Συμπεράσματα
Η γήρανση συνδέεται με αργή μείωση των οιστρογόνων και των αυξητικών παραγόντων, χαμηλής φλεγμονής και αναιμίας
Η αναιμία αναγνωρίζεται ακόμη και ως παράγοντας κινδύνου για αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα
Η χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή με υψηλότερα επίπεδα ιντερλευκίνης 6 ενεργοποιεί την εψιδίνη, μειώνοντας έτσι τη δωδεκαδακτυλική απορρόφηση του σιδήρου και την απελευθέρωση σιδήρου από τα μακροφάγα και τα ηπατοκύτταρα, οδηγώντας σε μείωση του κυκλοφορούντος σιδήρου και αυξημένη αποθήκευση σιδήρου στο ήπαρ.
Τα υψηλά επίπεδα CRP και φερριτίνης ορού δείχνουν ένα παχύ συκώτι με εναποθέσεις σιδήρου και αναιμία
Οι Tomczyk et al. απέδειξε την άμεση σχέση μεταξύ της διαθεσιμότητας γλυκόζης, της ιντερλευκίνης 6 και του μεταβολισμού του σιδήρου.
Στη μελέτη τους, η λήψη συμπληρωμάτων γλυκόζης αλλά όχι φρουκτόζης ακύρωσε τις προκαλούμενες από την άσκηση αυξήσεις στα επίπεδα της εψιδίνης και της IL6.
Αντίθετα, μια ανθυγιεινή διατροφή με πολλά γλυκά, ο καθιστικός τρόπος ζωής και η παχυσαρκία συνδέονται με μειωμένη κυτταρική εισαγωγή γλυκόζης και αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών και εψιδίνης ορού.
Οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες ή τα από του στόματος συμπληρώματα σιδήρου επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου, αλλά δεν αντιμετωπίζουν τη βασική αιτία της εξάντλησης ενέργειας.
Αντίθετα, η βελτιωμένη σηματοδότηση Akt και η πρόσληψη γλυκόζης πρέπει να είναι ο τελικός στόχος.
Στο κύτταρο, αυτό επιτυγχάνεται σε δύο διαφορετικές κατευθύνσεις: το HIF1α αυξάνει την έκφραση των μεταφορέων γλυκόζης, ενώ ο αισθητήρας ενέργειας AMPK αυξάνει την εισαγωγή γλυκόζης μέσω της οδού Akt2/Glut4.
Και οι δύο πρωτεΐνες ενεργοποιούνται από την εξάντληση του σιδήρου , προκαλώντας έτσι ανεπάρκεια σιδήρου και, περαιτέρω, αναιμία.
Η υποστήριξη αυτών των φυσιολογικών προσεγγίσεων για την ενεργοποίηση του HIF1α από αναστολείς HIF-προλυλ υδροξυλάσης ή AMPK από τη μετφορμίνη μπορεί να αποτρέψει την αναιμία και να προστατεύσει από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.
Σε μια αναδρομική μελέτη, οι Silverburg et al. απέδειξε ότι η υποδόρια ερυθροποιητίνη και ο ενδοφλέβιος σίδηρος όχι μόνο βελτίωσαν την αναιμία αλλά και τις καρδιακές και νεφρικές λειτουργίες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
Αυτοί οι ασθενείς έχουν συχνά μια κατάσταση έλλειψης σιδήρου, η οποία μπορεί να περιορίσει την ερυθροποίηση σε πρόδρομες ουσίες των ερυθροειδών και την παραγωγή ΑΤΡ στα καρδιομυοκύτταρα.
Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες εμφανίζονται συχνότερα με κυτταρική ανεπάρκεια σιδήρου, εξάντληση ενέργειας και φλεγμονή. Ωστόσο, η υποκείμενη κυτταρική στέρηση γλυκόζης παραμένει ασαφής. Ο εγκέφαλος είναι πιο ευαίσθητος στη στέρηση γλυκόζης.
Μόνο τα αστροκύτταρα έχουν αποθήκες γλυκογόνου.
Η μεταφορά γλυκόζης στον εγκέφαλο είναι κοντά στο μέγιστο και βασίζεται σε κορεσμένους μεταφορείς στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Χρησιμοποιείται σχεδόν όλη η εισαγόμενη γλυκόζη.
Η μειωμένη μεταφορά γλυκόζης μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στους νευρώνες -που προκαλείται από παχυσαρκία, μεγαλύτερη ηλικία, υπεργλυκαιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη ή μειωμένη σηματοδότηση νευροδιαβιβαστών- μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία έναν πεινασμένο εγκέφαλο.
Tkacheva et al. θα μπορούσε ακόμη και να διακρίνει τους ασθενείς με άνοια από ασθενείς με μικρή γνωστική εξασθένηση λόγω της σοβαρότητας της αναιμίας, της κατάθλιψης και του υποσιτισμού, μεταξύ άλλων παραμέτρων.
Η εμφάνιση ανεπάρκειας σιδήρου/αναιμίας στην ανάπτυξη όλων των ασθενειών που παρουσιάζονται στη γραφική περίληψη παρατηρείται στην καλύτερη περίπτωση, αν και μπορεί να βοηθήσει περαιτέρω στην αποσαφήνιση πιο θεμελιωδών μηχανισμών που εμπλέκονται στην εξέλιξη της νόσου.
Η αναγνώριση μιας σημαντικής πτώσης της αιμοσφαιρίνης ως σημάδι τοπικής στέρησης γλυκόζης θα πρέπει να ξεκινήσει μια κλινική έρευνα για τις υποκείμενες αιτίες προκειμένου να αποτραπεί ένας φαύλος κύκλος όπου διάφορες ασθένειες, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη και η ανεπάρκεια σιδήρου, επηρεάζουν η μία την άλλη (γραφική περίληψη,
Η διατροφή ή η προληπτική πρόσληψη φυτοχημικών με την αντιφλεγμονώδη δράση τους μπορεί επίσης να βοηθήσει στη βελτίωση της κυτταρικής εισαγωγής γλυκόζης
.jpg)
