Γιατί τα αντικαταθλιπτικά χρειάζονται εβδομάδες για να δράσουν,
ενώ αλλάζουν τη χημεία του εγκεφάλου σε ώρες;
Ερευνητές στο Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας Daegu Gyeongbuk (DGIST) εντόπισαν έναν συγκεκριμένο διακόπτη παραγωγής πρωτεϊνών στον ιππόκαμπο που εξηγεί αυτή την απογοητευτική καθυστέρηση.
Επίλυση της χρονικής καθυστέρησης των αντικαταθλιπτικών
Η μείζων καταθλιπτική διαταραχή αποτελεί κύρια αιτία αναπηρίας παγκοσμίως , ωστόσο οι βιολογικοί μηχανισμοί πίσω από τις κύριες θεραπείες της παραμένουν ελάχιστα κατανοητοί.
Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) αποτελούν την προτιμώμενη επιλογή θεραπείας πρώτης γραμμής για τους περισσότερους κλινικούς γιατρούς, αλλά παρουσιάζουν ένα
απογοητευτικό παράδοξο σεροτονίνης.
Ενώ αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τα επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο σχεδόν αμέσως, οι ασθενείς συχνά περιμένουν εβδομάδες ή μήνες για να νιώσουν οποιαδήποτε βελτίωση στη διάθεσή τους.
Αυτή η καθυστέρηση υποδηλώνει ότι η απλή ενίσχυση ενός χημικού σήματος δεν είναι αρκετή.
Ο εγκέφαλος χρειάζεται χρόνο για να προσαρμοστεί φυσικά.
«Οι τρέχουσες γνώσεις μας σχετικά με τους ακριβείς θεραπευτικούς μηχανισμούς των SSRIs σε επίπεδο διακριτών νευρωνικών κυτταρικών τύπων και βασικών μορίων παραμένουν ελλιπείς», δήλωσαν οι συγγραφείς της μελέτης.
Οι επιστήμονες γνώριζαν ότι ο εγκέφαλος άλλαζε, αλλά δεν μπορούσαν να δουν ακριβώς ποια κύτταρα ηγούνταν της επίθεσης. Προηγούμενη έρευνα συχνά εξέταζε ευρείες γενετικές αλλαγές σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, οι οποίες μπορούν να καλύψουν τις ανεπαίσθητες δράσεις μεμονωμένων κυτταρικών ομάδων.
Η ομάδα του DGIST επικεντρώθηκε στην οδοντωτή έλικα , μια μικρή περιοχή του ιππόκαμπου, η οποία είναι σημαντική για τη ρύθμιση της διάθεσης.
Στόχος τους ήταν να προσδιορίσουν πώς αυτή η περιοχή προσαρμόζεται στη χρόνια έκθεση σε αντικαταθλιπτικά σε μεταφραστικό επίπεδο και να βρουν τη συγκεκριμένη βιολογική πύλη που ελέγχει πότε ένα αντικαταθλιπτικό αρχίζει τελικά να δρα.
Τα αντικαταθλιπτικά αναδιαμορφώνουν
την παραγωγή νευρικών πρωτεϊνών
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια τεχνική που ονομάζεται Μεταφραστικός Καθαρισμός Συγγένειας Ριβοσωμάτων (TRAP) ,
η οποία τους επέτρεψε να απομονώσουν τα μεταφρασμένα κύτταρα δύο συγκεκριμένων κυτταρικών τύπων:
τα βρυώδη κύτταρα και τα κοκκιώδη κύτταρα. Ενώ οι παραδοσιακές μέθοδοι αξιολογούν όλο το υπάρχον γενετικό υλικό, αυτή η προσέγγιση εξετάζει μόνο τις πρωτεΐνες που παράγονται ενεργά.
Είναι ένας πολύ πιο ακριβής τρόπος παρατήρησης της κυτταρικής δραστηριότητας σε πραγματικό χρόνο.
Τα πειράματα αποκάλυψαν μια έντονη αντίθεση μεταξύ του τρόπου με τον οποίο ο εγκέφαλος αντιδρά σε μία μόνο δόση έναντι της μακροχρόνιας θεραπείας.
Όταν σε ποντίκια χορηγήθηκε μία μόνο δόση του αντικαταθλιπτικού φλουοξετίνης, ελάχιστες αλλαγές παρατηρήθηκαν.
Ωστόσο, μετά από δύο εβδομάδες καθημερινής θεραπείας στα 15 mg/kg, μια συγκεκριμένη ομάδα που ονομάζεται κύτταρα πυλαίων βρύων (MCs) υπέστη μεγάλη μεταβολή.
Ο μηχανισμός παραγωγής πρωτεϊνών τους ενεργοποιήθηκε σε υψηλό βαθμό, ενώ τα γειτονικά κοκκιώδη κύτταρα παρέμειναν σε μεγάλο βαθμό αμετάβλητα.
Η χρόνια χρήση SSRI προκάλεσε στα κύτταρα των βρύων την παραγωγή ενός νευροπεπτιδίου που ονομάζεται PACAP, το οποίο συνδέεται με τους υποδοχείς PAC1 σε γειτονικά κοκκιώδη κύτταρα, πυροδοτώντας μια αλυσιδωτή αντίδραση που βοηθά τον εγκέφαλο να επαναπρογραμματίσει τα κυκλώματά του.
Αυτή η αλληλουχία φάνηκε να είναι ο βασικός μηχανισμός πίσω από την κλινική ανάρρωση. Χωρίς αυτή την αργή συσσώρευση του PACAP, οι επιδράσεις του αντικαταθλιπτικού στη βελτίωση της διάθεσης δεν θα επιτυγχανόντουσαν.
Το μέλλον των αντικαταθλιπτικών
Η ανακάλυψη του μεταφραστικού επαναπρογραμματισμού υποδηλώνει ότι τα αντικαταθλιπτικά δεν είναι απλώς χημικοί ενισχυτές.
Βοηθούν τον εγκέφαλο να αναδομηθεί σωματικά μέσω νευροπεπτιδίων.
Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι ο μηχανισμός που συνδέεται με το PACAP ήταν πολύ ισχυρότερος στα θηλυκά ποντίκια, γεγονός που παρέχει μια ένδειξη για την κατανόηση του γιατί οι άνδρες και οι γυναίκες συχνά αντιδρούν διαφορετικά στις θεραπείες για την κατάθλιψη και θα μπορούσε να οδηγήσει σε ιατρική ακριβείας ειδικά για το φύλο στο μέλλον.
Ωστόσο, η μελέτη διεξήχθη σε μοντέλα ποντικών και, ενώ οι δομές του ιππόκαμπου είναι παρόμοιες, είναι απαραίτητες κλινικές δοκιμές για να επιβεβαιωθεί εάν η οδός PACAP λειτουργεί με τον ίδιο τρόπο στους ανθρώπους. Υπάρχει επίσης το ερώτημα εάν άλλες κατηγορίες αντικαταθλιπτικών ακολουθούν την ίδια οδό ή εάν αυτό είναι μοναδικό για τους SSRIs.
«Έχουμε ρίξει φως στο γιατί η αντικαταθλιπτική θεραπεία χρειάζεται χρόνο για να δείξει αποτελέσματα, εξετάζοντας την αποτελεσματικότητα της παραγωγής νευροπεπτιδίων από μια νέα οπτική γωνία», δήλωσε ο αντίστοιχος συγγραφέας Δρ. Yong-Seok Oh , αναπληρωτής καθηγητής στο DGIST.
«Στο μέλλον, σχεδιάζουμε να συνεχίσουμε την έρευνα για την ανάπτυξη αντικαταθλιπτικών ταχείας δράσης επόμενης γενιάς που μπορούν να παράγουν άμεσα αποτελέσματα ρυθμίζοντας άμεσα όχι μόνο τη σεροτονίνη αλλά και την παραγωγή και την ωρίμανση των νευροπεπτιδίων», είπε.
Παρακάμπτοντας την αναμονή για φυσικό επαναπρογραμματισμό, οι ερευνητές θα μπορούσαν να δημιουργήσουν θεραπείες που βοηθούν τους ασθενείς να αισθάνονται καλύτερα σε μέρες αντί για μήνες.
.jpg)
