Το Alzheimer (AD), χαρακτηρίζεται από συσσώρευση πρωτεΐνης β-αμυλοειδούς (Αβ) στον εγκεφαλικό ιστό .
Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Επιστημών του Τόκιο έχουν αναφερθεί στο παρελθόν σχετικά με την επαγόμενη από την ωκυτοκίνη αντιστροφή της μειωμένης συναπτικής πλαστικότητας που προκαλείται από πεπτίδιο β αμυλοειδούς
Τώρα δείχνουν ότι ένα παράγωγο ωκυτοκίνης με τροποποιήσεις για την ενίσχυση της αιμάτωσης του εγκεφάλου μπορεί να αναστρέψει τη γνωστική εξασθένηση που προκαλείται από το Aβ25-35 σε ποντίκια.
Η γνωστική έκπτωση και η απώλεια μνήμης που παρατηρείται στη νόσο Αλτσχάιμερ (AD) αποδίδεται στη συσσώρευση της πρωτεΐνης β-αμυλοειδούς (Αβ), η οποία βλάπτει τη νευρική λειτουργία στον εγκέφαλο.
Πειραματισμοί έδειξε ότι η ωκυτοκίνη, μια πεπτιδική ορμόνη που είναι κυρίως υπεύθυνη για τον τοκετό, και τη γαλουχία, ρυθμίζει επίσης τη γνωστική συμπεριφορά στο κεντρικό νευρικό σύστημα των τρωκτικών
Αυτό το εύρημα, μαζί με την αναγνώριση των υποδοχέων ωκυτοκίνης στους νευρώνες του ΚΝΣ, έχει κεντρίσει το ενδιαφέρον για τον πιθανό ρόλο της ωκυτοκίνης στην αναστροφή της απώλειας μνήμης που συνδέεται με γνωστικές διαταραχές όπως η AD.
Ωστόσο, πεπτίδια όπως η ωκυτοκίνη χαρακτηρίζονται από ασθενή διαπερατότητα αιματοεγκεφαλικού φραγμού, και έτσι μπορούν να απελευθερωθούν αποτελεσματικά στον εγκέφαλο μέσω ενδοεγκεφαλοκοιλιακής (ICV) χορήγησης.
Η ICV, ωστόσο, είναι μια επεμβατική τεχνική που δεν είναι πρακτικό να εφαρμοστεί κλινικά.
Η χορήγηση πεπτιδίων στο ΚΝΣ μέσω ενδορινικής (IN) χορήγησης είναι μια βιώσιμη κλινική επιλογή.
Ο καθηγητής Chikamasa Yamashita στο Πανεπιστήμιο Επιστήμης του Τόκιο κατοχύρωσε πρόσφατα μια μέθοδο για την αύξηση της αποτελεσματικότητας της διανομής πεπτιδίων στον εγκέφαλο, εισάγοντας πεπτίδια που διεισδύουν στα κύτταρα (CPPs) και μια αλληλουχία επιτάχυνσης διείσδυσης (PAS) μέσω δομικών τροποποιήσεων.
Προηγούμενες εργασίες είχαν επιβεβαιώσει ότι τόσο τα CPP όσο και το PAS ωφελούν την οδό παράδοσης από τη μύτη σε εγκέφαλο.
Τώρα, μια ομάδα ερευνητών, με επικεφαλής τον καθηγητή Akiyoshi Saitoh και τον καθηγητή Jun-Ichiro Oka, χρησιμοποίησε αυτή την προσέγγιση για να παρασκευάσει ένα παράγωγο ωκυτοκίνης: PAS-CPPs-ωκυτοκίνη.
Τα ευρήματά τους δημοσιεύτηκαν διαδικτυακά στο Neuropsychopharmacology Reports στις 19 Σεπτεμβρίου 2022.
Έχουμε δείξει προηγουμένως ότι η ωκυτοκίνη αναστρέφει το αμυλοειδές πεπτίδιο (25-35) (A𝛽25-35) που προκαλείται από τη συναπτική πλαστικότητα σε τρωκτικά. Θέλαμε να δούμε εάν το PAS-CPPs-ωκυτοκίνη θα μπορούσε να χορηγηθεί πιο αποτελεσματικά στον εγκέφαλο του ποντικιού για κλινική εφαρμογή και αν βελτίωσε τη γνωστική λειτουργική συμπεριφορά σε ποντίκια, δηλώνει ο καθηγητής Oka
Η ομάδα ανέπτυξε για πρώτη φορά ένα μοντέλο αμνησίας που προκαλείται από πεπτίδια Α&β25-35 παρέχοντας Αβ25-35 στον εγκέφαλο του ποντικού χρησιμοποιώντας χορήγηση ICV.
Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι χωρικές μνήμες εργασίας και χωρικής αναφοράς αυτών των ποντικών αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τις δοκιμές Υ-λαβύρινθο και υδάτινο λαβύρινθο Morris (MWM).
Αφού επιβεβαιώθηκε ότι η μνήμη επηρεάστηκε σε ποντίκια με μειωμένη Aβ25-35, χορηγήθηκε PAS-CPPs-ωκυτοκίνη και φυσική ωκυτοκίνη χρησιμοποιώντας τις οδούς IN και ICV αντίστοιχα, για να διαπιστωθεί εάν η μάθηση και η μνήμη βελτιώθηκαν στα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία.
Τέλος, η κατανομή του παραγώγου ωκυτοκίνης που χορηγήθηκε με IN στον εγκεφαλικό ιστό καταγράφηκε με απεικόνιση ενός παραγώγου ωκυτοκίνης με σήμανση φθορισμού.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ήταν πολλά υποσχόμενα
Η επισημασμένη PAS-CPPs-ωκυτοκίνη έδειξε κατανομή σε όλο τον εγκέφαλο του ποντικού μετά τη χορήγηση της IN.
Ενώ η ICV χορήγηση φυσικής ωκυτοκίνης βελτίωσε τα αποτελέσματα των δοκιμών τόσο στις δοκιμές Y-λαβύρινθο όσο και στις δοκιμές MWM, η χορηγούμενη με IN PAS-CPPs-οξυτοκίνη απέδωσε αποτελέσματα βελτίωσης της μνήμης στη δοκιμή Y-λαβύρινθο. Χαιρετίζοντας την ανακάλυψη της ομάδας, ο καθηγητής Oka λέει:
Η ομάδα μου είναι η πρώτη που έδειξε ότι το παράγωγο ωκυτοκίνης μπορεί να βελτιώσει την εξασθένηση της μνήμης που προκαλείται από A𝛽25-35 σε ποντίκια. Αυτό υποδηλώνει ότι η ωκυτοκίνη μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της γνωστικής έκπτωσης που βλέπουμε στη νόσο του Αλτσχάιμερ .
Γιατί είναι αυτά τα ευρήματα κλινικά χρήσιμα; Ο καθηγητής Oka εξηγεί τις ευρύτερες συνέπειες της δουλειάς τους Το παράγωγο ωκυτοκίνης εισέρχεται στον εγκέφαλο πιο αποτελεσματικά. Επιπλέον, δεδομένου ότι η χορήγηση IN είναι μια μη επεμβατική διαδικασία, αυτή η τροποποιημένη εκδοχή της ορμόνης θα μπορούσε ενδεχομένως να είναι μια κλινικά βιώσιμη θεραπεία για τη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Αναφορά: Takahashi J, Ueta Y, Yamada D, et al. Η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγηση ωκυτοκίνης και η ενδορινική χορήγηση του παραγώγου της ωκυτοκίνης βελτιώνουν την επαγόμενη από το β-αμυλοειδές πεπτίδιο (25-35) εξασθένηση της μνήμης σε ποντίκια. Neuropsychopharmacol Rep . 2022. doi: 10.1002/npr2.12292
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου