ΛΗΘΗ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΜΝΗΜΗΣ

 

Η λήθη και η απώλεια μνήμης είναι φυσιολογικό μέρος της γήρανσης, αλλά μπορεί να σημαινει την εμφάνιση της άνοιας ,  κύριας αιτίας αναπηρίας  της τρίτης ηλικίας.

Με έναν γηρασμένο παγκόσμιο πληθυσμό όπου 1,4 δισεκατομμύρια άνθρωποι προβλέπεται να είναι άνω των 60 ετών έως το 2030, η μείωση της μνήμης που σχετίζεται με την ηλικία είναι κρίσιμη. 

Ελεγχοντας τους μηχανισμούς πίσω από τη γηρανση, ισως   αποτρέψουμε την απώλεια  που σχετίζεται με την ηλικία και  βελτιώσουμε την ποιότητα της ζωής τα επόμενα χρόνια.

Μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη από την καθηγήτρια Ann Massie και την ομάδα της από το Vrije Universiteit Brussel, που δημοσιεύτηκε στο Molecular Psychiatry ,  αποκαλύπτει ενδείξεις για το πώς αποτρέπεται η απώλεια μνήμης που σχετίζεται με την ηλικία. 

Η Massie και η ομάδα της ενετόπισαν ότι, η απώλεια μιας πρωτεΐνης μεταφοράς της μεμβράνης - του αντιμεταφορικού συστήματος xc- - αποτρέπει την απώλεια μνήμης κατά τη γήρανση στα ποντίκια.

 

Το προσδόκιμο ζωής μας αυξάνεται κατακόρυφα. 

Δεν μπορούμε να αποφύγουμε να γερνάμε, αλλά μπορούμε να προσπαθήσουμε να αποφύγουμε να περάσουμε τα επιπλέον χρόνια με κακή υγεία. 

Η κατανόηση της διαδικασίας φυσιολογικής γήρανσης θα δώσει ενδείξεις για την  παθολογική διαδικασία γήρανσης.

Το σύστημα xc είναι ένας αντιμεταφορέας που εξάγει κυστίνη σε αντάλλαγμα για γλουταμικό. 

Η εισαγόμενη κυστίνη θα αναχθεί σε κυστεΐνη, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δομικό στοιχείο στη σύνθεση της γλουταθειόνης, ενός σημαντικού αντιοξειδωτικού.

Στον εγκέφαλο, το εξαγόμενο γλουταμικό μπορεί να ρυθμίσει τη γλουταμινεργική νευροδιαβίβαση ή, όταν υπάρχει σε περίσσεια, να προκαλέσει τοξικότητα. 

Η ενίσχυση του συστήματος xc - θα μπορούσε επομένως να έχει διπλό αποτέλεσμα: η αύξηση της δραστηριότητάς του μπορεί να οδηγήσει σε ένα καλύτερο αμυντικό σύστημα έναντι του οξειδωτικού στρες, αλλά θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στην τοξικότητα που προκαλείται από την περίσσεια γλουταμικού στον εγκέφαλο. 

Εμείς  προσδιορίσαμε  αυτόν τον αντιμεταφορέα ως σημαντική πηγή εξωκυτταρικού γλουταμικού σε αρκετές περιοχές του εγκεφάλου. 

Αρκετές σειρές αποδείξεων τόνισαν επίσης μια λειτουργία του συστήματος xc - στην οδήγηση νευρο-φλεγμονής. 

 

Για να κατανοήσουμε καλύτερα πώς γερνούν τα ποντίκια παρουσία και απουσία του συστήματος xc -, αναλύσαμε τη διάρκεια ζωής και πραγματοποιήσαμε εκτεταμένες in vivo αναλύσεις στα ποντίκια . 

Αυτό περιλαμβάνει μετρήσεις δύναμης λαβής, αναλύσεις αίματος, τεστ ανοχής γλυκόζης, κλινικές αναλύσεις ευθραυστότητας και ακόμη και γνωστική λειτουργία χρησιμοποιώντας έναν συγκεκριμένο λαβύρινθο, που ονομάζεται λαβύρινθος Barnes. 

Με το τελευταίο θα μπορούσαμε να παρατηρήσουμε ότι η γνωστική λειτουργία των ποντικών που γερνούν απουσία συστήματος xc - διατηρείται, σε αντίθεση με τα «κανονικά» ποντίκια. 

Δεδομένου ότι το σύστημα xc - εκφράζεται κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, μελετήσαμε τις διαφορές στους πληθυσμούς των ανοσοκυττάρων χρησιμοποιώντας κυτταρομετρία ροήςκαι μέτρησαν διαφορετικούς δείκτες φλεγμονής στο αίμα και στον ιππόκαμπο. 

Μελετήσαμε τη μορφολογία και τη λειτουργικότητα των νευρώνων στον ιππόκαμπο, χρησιμοποιώντας μικροσκοπία και ηλεκτροφυσιολογία τομής, αντίστοιχα. 

Για να προσπαθήσουμε να κατανοήσουμε τον μηχανισμό πίσω από τις παρατηρούμενες διαφορές στον ιππόκαμπο ενήλικων και ηλικιωμένων ποντικών παρουσία και απουσία συστήματος xc -, πραγματοποιήθηκε μια μεταβολομική ανάλυση που δημιούργησε ένα λεπτομερές μεταβολικό προφίλ του ιππόκαμπου των διαφορετικών ομάδων ποντικών.

Παρόλο που δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η λειτουργία, η έκφραση ή η δραστηριότητα του συστήματος xc - αλλάζει με την ηλικία, οι ανάγκες του γερασμένου σώματος/εγκεφάλου αλλάζουν. 

Για παράδειγμα, η διαγραφή του συστήματος xc - μπορεί να μειώσει τα εξωκυτταρικά επίπεδα γλουταμικού στον ηλικιωμένο εγκέφαλο, κάτι που θα μπορούσε να είναι ωφέλιμο καθώς η απομάκρυνση του γλουταμικού μπορεί να γίνει λιγότερο αποτελεσματική με την ηλικία, οδηγώντας σε τοξική συσσώρευση.

Επίσης, η μειωμένη «εκκίνηση» του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος καθώς και οι μεταβολικές αλλαγές στον ιππόκαμπο ηλικιωμένων ποντικών με γενετική διαγραφή του xCT, θα μπορούσαν να συμβάλουν στα θετικά αποτελέσματα που έχουμε παρατηρήσει στα ηλικιωμένα ποντίκια xCT-/-.

 Το γεγονός ότι η διάρκεια ζωής τους αυξάνεται ήταν το πιο απροσδόκητο εύρημα, καθώς η οξειδωτική μετατόπιση στην αναλογία κυστίνης/κυστεΐνης του πλάσματος που παρατηρήθηκε το 2005 από τον H. Sato και τους συνεργάτες στα ενήλικα ποντίκια που δεν είχαν τον αντιμεταφορέα υποδηλώνει ότι η διαδικασία γήρανσης του αυτά τα ποντίκια μπορεί να επιταχυνθούν. 

Αυτή η υπόθεση βασίστηκε στην παρατήρηση ότι στους ανθρώπους, μια παρόμοια οξειδωτική μετατόπιση εμφανίζεται με την ηλικία. 

Η διατήρηση της μνήμης στα ηλικιωμένα ποντίκια που δεν είχαν σύστημα xc - ήταν, ωστόσο, το πιο συναρπαστικό εύρημα.

Πιστεύουμε όντως ότι το σύστημα xc - είναι ένας στόχος που μπορεί να φαρμακωθεί. Ωστόσο, κατά τη στιγμή της γραφής, δεν υπάρχουν συγκεκριμένοι αναστολείς χωρίς επιδράσεις εκτός στόχου του συστήματος xc - που να μπορούν να χρησιμοποιηθούν in vivo .

Αυτήν τη στιγμή διερευνούμε διάφορα μονοπάτια που επηρεάζονται από τη διαδικασία γήρανσης και που θα μπορούσαν να επηρεαστούν από την ανεπάρκεια του συστήματος xc. 

Αυτό θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε τον μηχανισμό ή τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από τις παρατηρήσεις μας και ποια μοριακά μονοπάτια μπορεί να είναι κρίσιμα για τη διατήρηση των γνωστικών μας λειτουργιών καθώς γερνάμε.

Βιβλιογραφικές αναφορές:

1. De Bundel D, Schallier Α, Loyens Ε, et al. Η απώλεια του συστήματος xc− δεν προκαλεί οξειδωτικό στρες, αλλά μειώνει το εξωκυτταρικό γλουταμικό στον ιππόκαμπο και επηρεάζει τη χωρική μνήμη εργασίας και την ευαισθησία των μεταιχμιακών κρίσεων. J Neurosci . 2011; 31 (15): 5792-5803. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5465-10.2011

2. Massie A, Schallier A, Kim SW, et al. Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες των ποντικών με έλλειψη συστήματος xc προστατεύονται ιδιαίτερα από την τοξικότητα που προκαλείται από την 6-υδροξυντοπαμίνη. FASEB J . 2011, 25(4):1359-1369. doi: 10.1096/fj.10-177212

3. Albertini G, Deneyer L, Ottestad-Hansen S, et al. Η γενετική διαγραφή του xCT εξασθενεί την περιφερική και κεντρική φλεγμονή και μετριάζει την ασθένεια που προκαλείται από LPS και την καταθλιπτική συμπεριφορά σε ποντίκια. Γκλια . 2018; 66 (9): 1845-1861. doi: 10.1002/glia.23343