ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ

 

Η σχιζοφρένεια επηρεάζει 23 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο. 

Στο παρελθόν, τα φάρμακα επικεντρώνονταν στον αποκλεισμό των υποδοχέων ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Ωστόσο, ενώ αυτά τα φάρμακα βοηθούν στην αντιμετώπιση των ψευδαισθήσεων και των παραληρητικών ιδεών, συχνά προκαλούν σοβαρές παρενέργειες 

ή δεν βελτιώνουν τη μνήμη και την κοινωνική απόσυρση.

Οι επιστήμονες πρόσφατα στράφηκαν στην ανίχνευση του υποδοχέα 1 που σχετίζεται με την αμίνη (TAAR1) για έναν καλύτερο τρόπο αντιμετώπισης της πάθησης χωρίς αυτά τα μειονεκτήματα. Σε αντίθεση με τα παραδοσιακά φάρμακα που διακόπτουν τα σήματα ντοπαμίνης, το TAAR1 λειτουργεί σαν ρυθμιστής έντασης, ρυθμίζοντας με ακρίβεια τη δραστηριότητα του εγκεφάλου ώστε να διατηρούνται τα επίπεδα ντοπαμίνης σε υγιή ισορροπία.

Οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν επενδύσει σημαντικά σε φάρμακα, όπως το ulotaront, που στοχεύουν αυτόν τον υποδοχέα. 

Ωστόσο, πρόσφατες κλινικές δοκιμές για το ulotaront δεν ανταποκρίθηκαν στις προσδοκίες , αφήνοντας τους ερευνητές να αναρωτιούνται αν ευθύνονται οι γενετικές διαφορές μεταξύ των ασθενών.

Οι γενετικές παραλλαγές στο TAAR1 αγνοούνταν σε μεγάλο βαθμό μέχρι που μια μελέτη βρήκε μια συγκεκριμένη αλλαγή που ονομάζεται παραλλαγή C182F . 

Αυτή η παραλλαγή εμφανίστηκε σε μια ινδική οικογένεια όπου μια μητέρα και δύο από τα παιδιά της έπασχαν από σχιζοφρένεια. Τα μη προσβεβλημένα μέλη της οικογένειας δεν έφεραν τη μετάλλαξη.

Αν και αυτό το εύρημα υποδηλώνει μια σύνδεση μεταξύ του κατεστραμμένου υποδοχέα και της ασθένειας, κανείς δεν είχε ελέγξει πώς η μετάλλαξη άλλαξε τη συμπεριφορά του υποδοχέα.

Η νέα μελέτη είχε ως στόχο να διαπιστώσει εάν η παραλλαγή διασπά φυσικά τον υποδοχέα, εμποδίζοντας τη δράση του φαρμάκου.

Πώς μια γενετική μετάλλαξη αποσιωπά την απόκριση στα φάρμακα της σχιζοφρένειας

Η ομάδα χρησιμοποίησε κύτταρα για να μοντελοποιήσει τρεις διαφορετικές γενετικές καταστάσεις: 

φυσιολογική, ομόζυγη (δύο μεταλλαγμένα αντίγραφα) και ετερόζυγη (ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο). Μέτρησαν τα σήματα του υποδοχέα χρησιμοποιώντας μια βιοφωταυγή δοκιμή που παρακολουθεί ένα μόριο που ονομάζεται cAMP σε πραγματικό χρόνο. Στη συνέχεια, προκάλεσαν τα κύτταρα με φυσικές χημικές ουσίες του εγκεφάλου και το υποψήφιο φάρμακο ulotaront. Για να δουν τι συνέβαινε μέσα στον υποδοχέα, εκτέλεσαν προσομοιώσεις που παρακολούθησαν την κίνηση κάθε ατόμου για 500 νανοδευτερόλεπτα.

Τα αποτελέσματα έδειξαν πλήρη απώλεια λειτουργίας στην ομόζυγη κατάσταση. 

Ο υποδοχέας δεν ανταποκρίθηκε σε καμία από τις δοκιμασμένες ενώσεις, ακόμη και σε υψηλές συγκεντρώσεις.

Οι προσομοιώσεις έδειξαν ότι η μετάλλαξη κατέστρεψε έναν δεσμό «πόλου σκηνής» που συνήθως κρατά τον υποδοχέα ανοιχτό. Χωρίς αυτόν τον δεσμό, ο υποδοχέας καταρρέει και σχηματίζει μια συστάδα αμινοξέων που μπλοκάρει φυσικά το σημείο εισόδου για τα φάρμακα. 

Η φαινυλαλανίνη 182 κινείται προς τα πάνω για να ενωθεί με δύο άλλα αμινοξέα, το F165 και το Y172, δημιουργώντας ένα φυσικό τοίχωμα που μπλοκάρει την θήκη σύνδεσης.

«Η φαινυλαλανίνη δεν διασπά απλώς τον δισουλφιδικό δεσμό. Αναδιοργανώνει ενεργά την αρχιτεκτονική του υποδοχέα για να μπλοκάρει τη θέση σύνδεσης», δήλωσε ο αντίστοιχος συγγραφέας Δρ. Pramod C. Nair , ανώτερος ερευνητής στο Πανεπιστήμιο Flinders. 

«Ο υποδοχέας ουσιαστικά κλειδώνεται σε μια κλειστή διαμόρφωση».

Η μελέτη διαπίστωσε ότι η μετάλλαξη μειώνει την ποσότητα της πρωτεΐνης υποδοχέα που φτάνει στην κυτταρική επιφάνεια κατά ~40%, αφήνοντας λιγότερους στόχους για να βρεθούν από τα φάρμακα.

Τα κύτταρα με μόνο ένα αντίγραφο της μετάλλαξης διατήρησαν ~50% της δραστηριότητάς τους, δείχνοντας ότι η μετάλλαξη δεν βλάπτει τους υγιείς υποδοχείς.

«Αυτό που μας εντυπωσίασε περισσότερο ήταν το σύνολο του αποτελέσματος», δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας Britto Shajan , υποψήφιος διδάκτορας στο Πανεπιστήμιο Flinders . « Ο υποδοχέας δεν έγινε απλώς λιγότερο ευαίσθητος. Έγινε εντελώς ανενεργός σε κάθε ένωση που δοκιμάσαμε, είτε επρόκειτο για φυσικές αμίνες είτε για κλινικά υποψήφια φάρμακα».

Βελτίωση των δοκιμών φαρμάκων για τη σχιζοφρένεια με γενετικό έλεγχο

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με αυτή τη σπάνια παραλλαγή είναι απίθανο να ωφεληθούν από τα νέα φάρμακα για τη σχιζοφρένεια. Δεδομένου ότι η μετάλλαξη είναι πιο συχνή στους πληθυσμούς της Νότιας Ασίας, θα μπορούσε να εξηγήσει ορισμένα από τα ανάμεικτα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε παγκόσμιες κλινικές δοκιμές.Καθώς οι θεραπείες που στοχεύουν τον TAAR1 προχωρούν προς την κλινική εφαρμογή, πρέπει να εξετάσουμε εάν ο γενετικός έλεγχος θα μπορούσε να εντοπίσει ασθενείς που είναι απίθανο να ανταποκριθούν», δήλωσε ο Nair.

Μελλοντική εργασία θα εξετάσει εάν αυτή η μετάλλαξη επηρεάζει επίσης την οδό της πρωτεΐνης Gq, έναν άλλο τρόπο με τον οποίο ο υποδοχέας μπορεί να στέλνει σήματα στον εγκέφαλο.

Η ομάδα σχεδιάζει επίσης να διερευνήσει τι συμβαίνει με τα υπόλοιπα μη ζευγαρωμένα αμινοξέα αφού η μετάλλαξη σπάσει τη δομή του υποδοχέα.

«Θέλουμε να κατανοήσουμε εάν η ελεύθερη κυστεΐνη στη θέση 96 μπορεί να συνδυαστεί με άλλες κυστεΐνης κατά την αναδίπλωση των πρωτεϊνών, δημιουργώντας εντελώς νέα δομικά προβλήματα. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει ορισμένα από τα ελαττώματα διακίνησης που παρατηρήσαμε», δήλωσε ο Shajan.

«Αυτή είναι μια παραλλαγή ανάμεσα σε δεκάδες που έχουμε εντοπίσει», πρόσθεσε ο Nair. «Κάθε μία αντιπροσωπεύει τόσο ένα παράθυρο στους μηχανισμούς της νόσου όσο και ένα πιθανό εμπόδιο στην θεραπευτική επιτυχία»