Τα εμβόλια mRNA αντιπροσώπευαν
ένα νέο μέτωπο όταν οι Pfizer-BioNTech και Moderna κυκλοφόρησαν τα εμβόλιά τους για την COVID στα τέλη του 2020. Ωστόσο, οι ερευνητές είχαν πειραματιστεί με την τεχνολογία αγγελιοφόρου RNA για τη θεραπεία του καρκίνου πολύ πριν ακούσει κανείς για τον SARS-CoV-2.
Στο Πανεπιστήμιο της Φλόριντα, ο παιδοογκολόγος Elias Sayour είχε αφιερώσει χρόνια στην ανάπτυξη θεραπειών βασισμένων σε mRNA, σχεδιασμένων
να διεγείρουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις κατά των όγκων.
Το εργαστήριό του έκανε μια απροσδόκητη ανακάλυψη τον Ιούλιο του 2024.
Για να προκαλέσουν μιαν ισχυρή ανοσολογική επίθεση στον καρκίνο,
οι ερευνητές δεν χρειάστηκε να στοχεύσουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη μέσα στον ίδιο τον όγκο.
Η ευρεία ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος,
όπως ακριβώς το σώμα αντιδρά σε μια ιογενή λοίμωξη, ήταν αρκετή για να δημιουργήσει ένα αντικαρκινικό αποτέλεσμα.
Η ομάδα του Sayour συνδύασε το πειραματικό εμβόλιο mRNA με αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου, μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία καρκίνων του πνεύμονα και του δέρματος.
Σε εργαστηριακά ποντίκια, οι καρκίνοι που είχαν αντισταθεί στη θεραπεία έγιναν ξαφνικά ευάλωτοι.
Οι όγκοι επιβραδύνθηκαν ή σταμάτησαν εντελώς να αναπτύσσονται.
Ο Άνταμ Γκρίπιν εκπαιδεύτηκε στο Κέντρο Θεραπείας Όγκων Εγκεφάλου Preston A. Wells του Πανεπιστημίου του Φλόριντα πριν μετακομίσει στον Δρ. Άντερσον.
Έθεσε ένα ερώτημα που θα οδηγούσε την επόμενη φάση της έρευνας.
Εάν ένα πειραματικό εμβόλιο mRNA μπορούσε να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας,
τι γίνεται με τα εμβόλια κατά της COVID που εκατομμύρια άνθρωποι είχαν ήδη λάβει;
Τα εκτενή αρχεία ασθενών του Δρ. Άντερσον πρόσφεραν την ευκαιρία να το μάθουμε.
Ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα είδαν σχεδόν....διπλάσια επιβίωση
Μεταξύ 180 ασθενών που έλαβαν εμβόλιο mRNA κατά της COVID
εντός 100 ημερών από την έναρξη της ανοσοθεραπείας, η διάμεση επιβίωση έφτασε τους 37,3 μήνες.
Για 704 παρόμοιους ασθενείς που δεν έλαβαν το εμβόλιο, η διάμεση επιβίωση ήταν 20,6 μήνες.
Τα ποσοστά τριετούς επιβίωσης αποτυπώνουν μια ακόμη πιο δραματική εικόνα, με το 55,8% των εμβολιασμένων ασθενών να είναι ζωντανοί σε αυτό το επίπεδο σε σύγκριση με το 30,6% των μη εμβολιασμένων ασθενών.
Οι ερευνητές έλεγξαν δεκάδες μεταβλητές που θα μπορούσαν να εξηγήσουν τη διαφορά.
Η ηλικία, το στάδιο του όγκου, η κατάσταση μετάλλαξης, η χρήση στεροειδών, η κατάσταση απόδοσης και το έτος θεραπείας συμπεριλήφθηκαν σε στατιστικά μοντέλα που σχεδιάστηκαν για να απομονώσουν την επίδραση του εμβολίου.
Μετά την προσαρμογή για 39 πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, ο εμβολιασμός εντός 100 ημερών από την έναρξη της ανοσοθεραπείας εξακολουθούσε να σχετίζεται με περίπου το ήμισυ του κινδύνου θανάτου.
Μερικοί ασθενείς στην εμβολιασμένη ομάδα ήταν ακόμα ζωντανοί όταν οι ερευνητές συνέλεξαν τα δεδομένα τους, γεγονός που υποδηλώνει ότι το όφελος επιβίωσης θα μπορούσε να αποδειχθεί ακόμη μεγαλύτερο καθώς συνεχίζεται η παρακολούθηση.
«Το πραγματικά συναρπαστικό μέρος της δουλειάς μας είναι ότι υποδεικνύει την πιθανότητα τα ευρέως διαθέσιμα, χαμηλού κόστους εμβόλια να έχουν τη δυνατότητα να βελτιώσουν δραματικά την αποτελεσματικότητα ορισμένων ανοσοθεραπειών», δήλωσε ο Grippin σε δελτίο τύπου του MD Anderson.
Οι ασθενείς με μελάνωμα ωφελήθηκαν επίσης
Οι ασθενείς με καρκίνο του δέρματος εμφάνισαν παρόμοια πρότυπα. Μεταξύ 43 ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα που έλαβαν εμβόλιο mRNA COVID εντός 100 ημερών από την έναρξη της ανοσοθεραπείας, η διάμεση επιβίωση δεν είχε ακόμη επιτευχθεί κατά τη στιγμή της ανάλυσης.
Για 167 μη εμβολιασμένους ασθενείς, η διάμεση επιβίωση ήταν 26,67 μήνες.
Στο τριετές όριο, το 67,5% των εμβολιασμένων ασθενών με μελάνωμα παρέμειναν ζωντανοί σε σύγκριση με το 44,1% όσων δεν έλαβαν το εμβόλιο.
Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, η οποία μετρά το χρονικό διάστημα που ζουν οι ασθενείς χωρίς επιδείνωση του καρκίνου, βελτιώθηκε επίσης.
Οι εμβολιασμένοι ασθενείς είχαν διάμεσο χρόνο επιβίωσης 10,3 μηνών πριν από την εξέλιξη της νόσου έναντι 4,0 μηνών για τους μη εμβολιασμένους ασθενείς.
Οι ερευνητές βρήκαν συνεπή αποτελέσματα ανεξάρτητα από το ποιο εμβόλιο mRNA έλαβαν οι ασθενείς.
Τόσο η σύνθεση της Pfizer-BioNTech όσο και η σύνθεση της Moderna φάνηκαν αποτελεσματικές.
Το αν οι ασθενείς έλαβαν την κύρια δόση, την αναμνηστική δόση ή και τα δύο εντός του παραθύρου των 100 ημερών δεν παρουσίασε σημαντική διαφορά στα αποτελέσματα.
Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς που έλαβαν εμβόλια χωρίς mRNA για πνευμονία ή γρίπη δεν παρουσίασαν βελτίωση στην επιβίωση.
Οποιοσδήποτε μηχανισμός και αν καθοδηγεί την επίδραση στην καταπολέμηση του καρκίνου φαίνεται να είναι συγκεκριμένος για την τεχνολογία αγγελιοφόρου RNA.
Τι κάνει τα εμβόλια mRNA διαφορετικά
Όταν τα κύτταρα παράγουν αυτή την ξένη πρωτεΐνη, το ανοσοποιητικό σύστημα αντιδρά.
Μέρος αυτής της αντίδρασης περιλαμβάνει μια απότομη αύξηση της ιντερφερόνης τύπου Ι, ενός σηματοδοτικού μορίου που ενεργοποιεί τα ανοσοκύτταρα σε όλο το σώμα.
Ο Sayour περιγράφει αυτή την απότομη αύξηση ως «έκρηξη» που μετακινεί τα ανοσοκύτταρα από τους όγκους στους λεμφαδένες, όπου μπορούν να συντονίσουν καλύτερα τις επιθέσεις τους κατά του καρκίνου.
Σε εργαστηριακά πειράματα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα εμβόλια mRNA αύξησαν την έκφραση PD-L1 σε καρκινικά κύτταρα. Η PD-L1 είναι μια πρωτεΐνη που χρησιμοποιούν οι καρκίνοι για να κρυφτούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.
Όταν οι όγκοι εκφράζουν περισσότερο PD-L1, γίνονται καλύτεροι στόχοι για τους αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου, φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί ειδικά για να μπλοκάρουν αυτόν τον μηχανισμό απόκρυψης.
Μελέτες σε ποντίκια επιβεβαίωσαν τα δεδομένα ασθενών. Όταν οι ερευνητές συνδύασαν ένα εμβόλιο mRNA με αναστολείς σημείων ελέγχου, οι όγκοι που προηγουμένως αντιστάθηκαν στη θεραπεία έγιναν ευάλωτοι.
Ο αποκλεισμός της σηματοδότησης ιντερφερόνης τύπου Ι εξάλειψε το όφελος, επιβεβαιώνοντας τη σημασία της στην ανοσολογική απόκριση.
Οι ασθενείς που έλαβαν εμβόλιο mRNA κατά της COVID εντός 100 ημερών από βιοψία όγκου εμφάνισαν 24% υψηλότερη έκφραση PD-L1 σε σύγκριση με τους μη εμβολιασμένους ασθενείς. Στο κλινικά σημαντικό όριο του 50%, το οποίο καθορίζει εάν οι ασθενείς πληρούν τις προϋποθέσεις για ανοσοθεραπεία με μονοθεραπεία, οι εμβολιασμένοι ασθενείς είχαν 29% περισσότερες πιθανότητες να φτάσουν ή να ξεπεράσουν αυτό το όριο.
Οι καρκίνοι που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν ανταποκρίθηκαν καλύτερα
Ίσως το πιο εντυπωσιακό ήταν εκεί όπου το πλεονέκτημα επιβίωσης εμφανίστηκε ισχυρότερο.
Οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι εμφάνισαν χαρακτηριστικά που σχετίζονται με κακή απόκριση στην ανοσοθεραπεία, που μερικές φορές ονομάζονται «ανοσολογικά ψυχροί» όγκοι, είδαν το μεγαλύτερο όφελος από τον εμβολιασμό.
Οι καρκίνοι με χαμηλή αρχική έκφραση PD-L1 συνήθως ανταποκρίνονται ανεπαρκώς στους αναστολείς σημείων ελέγχου.
Μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα σταδίου 4 με λιγότερο από 1% έκφραση PD-L1 στη βιοψία, όσοι έλαβαν εμβόλιο mRNA COVID εντός 100 ημερών από την έναρξη της ανοσοθεραπείας παρουσίασαν επιβίωση παρόμοια με τους ασθενείς των οποίων οι όγκοι εξέφραζαν πολύ υψηλότερα επίπεδα PD-L1.
Για τους ασθενείς που έχουν εξαντλήσει άλλες θεραπευτικές επιλογές, αυτό το εύρημα προσφέρει ιδιαίτερη ελπίδα. Πολλοί με προχωρημένη νόσο έχουν όγκους που απλώς δεν ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία.
Εάν ο εμβολιασμός μπορεί να αποκαταστήσει την ευαισθησία σε αυτά τα φάρμακα, θα μπορούσε να παρατείνει σημαντικά τον χρόνο για άτομα με λίγες εναλλακτικές λύσεις.
Μια κλινική δοκιμή θα ελέγξει αυτά τα ευρήματα
Οι ερευνητές τονίζουν ότι τα αποτελέσματά τους προέρχονται από δεδομένα παρατήρησης και όχι από ελεγχόμενο πείραμα.
Οι ασθενείς που επέλεξαν να εμβολιαστούν μπορεί να διαφέρουν σημαντικά από εκείνους που δεν το έκαναν. Παρά τους αυστηρούς στατιστικούς ελέγχους, μόνο μια τυχαιοποιημένη δοκιμή μπορεί να αποδείξει οριστικά ότι τα εμβόλια προκαλούν τις βελτιώσεις στην επιβίωση που παρατήρησαν οι ερευνητές.
«Παρόλο που δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ότι είναι αιτιώδης, αυτός είναι ο τύπος θεραπευτικού οφέλους που επιδιώκουμε και ελπίζουμε να δούμε με θεραπευτικές παρεμβάσεις, αλλά σπάνια το βλέπουμε», δήλωσε ο Duane Mitchell, διευθυντής του Ινστιτούτου Κλινικών και Μεταφραστικών Επιστημών του UF και διδακτορικός μέντορας του Grippin. «Νομίζω ότι ο επείγων χαρακτήρας και η σημασία της διενέργειας της επιβεβαιωτικής εργασίας δεν μπορούν να υπερεκτιμηθούν».
Μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης 3 βρίσκεται τώρα στο στάδιο του σχεδιασμού.
Οι ερευνητές σχεδιάζουν να διεξάγουν τη μελέτη μέσω του Δικτύου Κλινικής Έρευνας OneFlorida+, με επικεφαλής το UF, το οποίο περιλαμβάνει νοσοκομεία, κέντρα υγείας και κλινικές σε όλη τη Φλόριντα, την Αλαμπάμα, τη Τζόρτζια, το Αρκάνσας, την Καλιφόρνια και τη Μινεσότα.
Τρεις συγγραφείς μελέτης κατέχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας που σχετίζονται με εμβόλια mRNA που αναπτύχθηκαν στο Πανεπιστήμιο της Φλόριντα και έχουν λάβει άδεια από την iOncologi, Inc., μια βιοτεχνολογική εταιρεία που αναπτύχθηκε από την πανεπιστημιακή έρευνα.
Τι θα μπορούσε να αλλάξει για τη φροντίδα του καρκίνου
Οι ερευνητές ήδη προβλέπουν τα επόμενα βήματα πέρα από τα εμβόλια κατά της COVID .
Ένα μη ειδικό εμβόλιο mRNA σχεδιασμένο για να μεγιστοποιεί την ανοσοποιητική ενεργοποίηση, χωρίς να στοχεύει κανένα συγκεκριμένο παθογόνο ή αντιγόνο όγκου, θα μπορούσε να αποδειχθεί ακόμη πιο αποτελεσματικό από τις υπάρχουσες συνθέσεις.
Οι επιπτώσεις είναι εξαιρετικές.
Αυτό θα μπορούσε να φέρει επανάσταση σε ολόκληρο τον τομέα της ογκολογικής περίθαλψης», δήλωσε ο Sayour .
«Θα μπορούσαμε να σχεδιάσουμε ένα ακόμη καλύτερο μη ειδικό εμβόλιο για την κινητοποίηση και την επαναφορά της ανοσολογικής απόκρισης, με τρόπο που ουσιαστικά θα μπορούσε να είναι ένα καθολικό, έτοιμο προς χρήση εμβόλιο κατά του καρκίνου για όλους τους ασθενείς με καρκίνο».
Προς το παρόν, οι ογκολόγοι αναμένουν τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών πριν αλλάξουν την καθιερωμένη πρακτική. Αλλά για τους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα και του δέρματος, η πιθανότητα μεγαλύτερης επιβίωσης μέσω ενός απλού εμβολίου προσφέρει κάτι όλο και πιο σπάνιο σε ασθενείς που βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο.
Προσφέρει ελπίδα.
.jpg)
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου