ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ..Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΑΛΕΙΨΗ ΤΟΥ ΦΟΒΟΥ

 

Οι κίνδυνοι έρχονται, και παρέρχονται, 

κι όταν έρχονται, 

ο εγκέφαλος παραγει ένα σήμα 

«όλα είναι καθαρά» 

που τον διδάσκει να σβήσει τον φόβο του. 

Μελέτη σε ποντίκια απ το MIT δείχνει ότι το σήμα είναι 

 απελευθέρωση ντοπαμίνης 

κατά μήκος ενός συγκεκριμένου διαπεριφερειακού εγκεφαλικού κυκλώματος. 

Η έρευνα, εντοπίζει έναν δυνητικά κρίσιμο μηχανισμό ψυχικής υγείας, ο οποίος αποκαθιστά την ηρεμία όταν λειτουργεί, 

αλλά παρατείνει το άγχος ή ακόμα και τη διαταραχή μετατραυματικού στρες όταν δεν λειτουργεί.

«Η ντοπαμίνη είναι απαραίτητη για την έναρξη της εξάλειψης του φόβου»

Το 2020,  το εργαστήριο του Tonegawa έδειξε  ότι η εκμάθηση του φόβου, και στη συνέχεια η εκμάθηση όταν αυτό δεν είναι πλέον απαραίτητο, προκύπτει από έναν ανταγωνισμό μεταξύ πληθυσμών κυττάρων στην περιοχή της αμυγδαλής . 

Όταν ένα ποντίκι μαθαίνει ότι ένα μέρος είναι «επικίνδυνο» 

(επειδή εκεί παθαίνει ένα μικρό τράνταγμα στο πόδι), 

η μνήμη φόβου κωδικοποιείται από νευρώνες στο πρόσθιο μέρος της βασοπλάγιας αμυγδαλής (aBLA) που εκφράζουν το γονίδιο Rspo2. 

Όταν το ποντίκι μαθαίνει στη συνέχεια ότι ένα μέρος δεν συνδέεται πλέον με κίνδυνο 

(επειδή περιμένει εκεί και το χτύπημα δεν επαναλαμβάνεται), 

οι νευρώνες στην οπίσθια βασοπλάγια αμυγδαλή (pBLA) που εκφράζουν το γονίδιο Ppp1r1b κωδικοποιούν μια νέα μνήμη εξαφάνισης φόβου που 

υπερνικά τον αρχικό φόβο. 

Συγκεκριμένα, αυτοί οι ίδιοι νευρώνες κωδικοποιούν συναισθήματα ανταμοιβής, βοηθώντας να εξηγηθεί γιατί νιώθουμε τόσο καλά όταν συνειδητοποιούμε ότι ένας αναμενόμενος κίνδυνος έχει μειωθεί.

Νέα μελέτη,  προσπάθησε να προσδιορίσει τι ωθεί αυτούς τους νευρώνες της αμυγδαλής να κωδικοποιούν αυτές τις αναμνήσεις. Το αυστηρό σύνολο πειραμάτων   δείχνει ότι πρόκειται για 

ντοπαμίνη που αποστέλλεται στους διαφορετικούς πληθυσμούς αμυγδαλής από διακριτές ομάδες νευρώνων στην κοιλιακή καλυπτρική περιοχή (VTA).

Η μελέτη αποκαλύπτει έναν ακριβή μηχανισμό με τον οποίο η ντοπαμίνη βοηθά τον εγκέφαλο να ξεμάθει τον φόβο, 

Η ντοπαμίνη ενεργοποιεί συγκεκριμένους νευρώνες της αμυγδαλής που συνδέονται με την ανταμοιβή, οι οποίοι με τη σειρά τους οδηγούν στην εξαφάνιση του φόβου. Τώρα βλέπουμε ότι η απομακρυνση του φόβου δεν αφορά μόνο την καταστολή του - είναι μια θετική διαδικασία μάθησης που τροφοδοτείται από τον μηχανισμό ανταμοιβής του εγκεφάλου. 

Αυτό ανοίγει νέους δρόμους για την κατανόηση και ενδεχομένως τη θεραπεία διαταραχών που σχετίζονται με τον φόβο, όπως η διαταραχή μετατραυματικού στρες».

Ξεχνώντας τον φόβο

Το VTA ήταν ο κύριος ύποπτος του εργαστηρίου ότι ήταν η πηγή του σήματος, επειδή η περιοχή είναι γνωστή για την κωδικοποίηση απροσδόκητων εμπειριών και την καθοδήγηση του εγκεφάλου, με ντοπαμίνη, να μαθαίνει από αυτές. 

Το πρώτο σύνολο πειραμάτων στην εργασία χρησιμοποίησε πολλαπλές μεθόδους για την ανίχνευση νευρωνικών κυκλωμάτων για να διαπιστωθεί εάν και πώς συνδέονται τα κύτταρα στο VTA και την αμυγδαλή. Βρήκαν ένα σαφές μοτίβο: 

Οι νευρώνες Rspo2 στοχεύονταν από ντοπαμινεργικούς νευρώνες στην πρόσθια, αριστερή και δεξιά πλευρά του VTA. 

Οι νευρώνες Ppp1r1b λάμβαναν ντοπαμινεργική είσοδο από νευρώνες στο κεντρικό και οπίσθιο τμήμα του VTA. 

Η πυκνότητα των συνδέσεων ήταν μεγαλύτερη στους νευρώνες Ppp1r1b από ό,τι στους νευρώνες Rspo2.

Η ανίχνευση κυκλωμάτων έδειξε ότι η ντοπαμίνη είναι διαθέσιμη στους νευρώνες της αμυγδαλής που κωδικοποιούν τον φόβο και την εξαφάνισή του, αλλά νοιάζονται αυτοί οι νευρώνες για την ντοπαμίνη; 

Η ομάδα έδειξε ότι πράγματι εκφράζουν υποδοχείς «D1» για τον νευροδιαμορφωτή. 

Ανάλογα με τον βαθμό συνδεσιμότητας της ντοπαμίνης, τα κύτταρα Ppp1r1b είχαν περισσότερους υποδοχείς από τους νευρώνες Rspo2.

Η ντοπαμίνη κάνει πολλά πράγματα, οπότε το επόμενο ερώτημα ήταν αν η δραστηριότητά της στην αμυγδαλή συσχετιζόταν πράγματι με την κωδικοποίηση και την εξαφάνιση του φόβου. 

Χρησιμοποιώντας μια μέθοδο για την παρακολούθηση και την απεικόνισή της στον εγκέφαλο, η ομάδα παρακολούθησε την ντοπαμίνη στην αμυγδαλή καθώς τα ποντίκια υποβάλλονταν σε ένα τριήμερο πείραμα. 

Την πρώτη ημέρα πήγαν σε ένα περίβλημα όπου βίωσαν τρία μικρά χτυπήματα στα πόδια. 

Τη δεύτερη ημέρα επέστρεψαν στο περίβλημα για 45 λεπτά όπου δεν βίωσαν κανένα νέο σοκ - αρχικά τα ποντίκια πάγωσαν από φόβο, αλλά στη συνέχεια χαλάρωσαν μετά από περίπου 15 λεπτά. 

Την 3η ημέρα επέστρεψαν ξανά για να ελέγξουν αν είχαν πράγματι σβήσει τον φόβο που έδειξαν στην αρχή της 2ης ημέρας.

Η παρακολούθηση της δραστηριότητας της ντοπαμίνης αποκάλυψε ότι κατά τη διάρκεια των κραδασμών την 1η ημέρα, οι νευρώνες Rspo2 είχαν τη μεγαλύτερη απόκριση στην ντοπαμίνη, αλλά στις πρώτες στιγμές της 2ης ημέρας, όταν τα αναμενόμενα κραδασμοί δεν ήρθαν και τα ποντίκια χαλάρωσαν το πάγωμα από τον φόβο, οι νευρώνες Ppp1r1b εμφάνισαν ισχυρότερη δραστηριότητα ντοπαμίνης. 

Πιο εντυπωσιακό είναι ότι τα ποντίκια που έμαθαν να σβήνουν τον φόβο τους πιο έντονα εμφάνισαν επίσης το μεγαλύτερο σήμα ντοπαμίνης σε αυτούς τους νευρώνες.

Αιτιώδεις συνδέσεις

Τα τελικά σετ πειραμάτων επεδίωξαν να δείξουν ότι η ντοπαμίνη δεν είναι μόνο διαθέσιμη και σχετίζεται με την κωδικοποίηση και την εξαφάνιση του φόβου, αλλά και στην πραγματικότητα τα προκαλεί. Σε ένα σετ, στράφηκαν στην οπτογενετική, μια τεχνολογία που επιτρέπει στους επιστήμονες να ενεργοποιούν ή να ηρεμούν νευρώνες με διαφορετικά χρώματα φωτός. Πράγματι, όταν ησύχασαν τις ντοπαμινεργικές εισόδους VTA στο pBLA, μειώνοντας έτσι την εξαφάνιση του φόβου. Όταν ενεργοποίησαν αυτές τις εισόδους, επιτάχυναν την εξαφάνιση του φόβου. 

Οι ερευνητές εξεπλάγησαν που όταν ενεργοποίησαν τις ντοπαμινεργικές εισόδους VTA στο aBLA, μπορούσαν να αποκαταστήσουν τον φόβο ακόμη και χωρίς νέα χτυπήματα στα πόδια, μειώνοντας την εξαφάνιση του φόβου.

Ο άλλος τρόπος με τον οποίο επιβεβαίωσαν τον αιτιώδη ρόλο της ντοπαμίνης στην κωδικοποίηση και την εξαφάνιση του φόβου ήταν ο χειρισμός των υποδοχέων ντοπαμίνης των νευρώνων της αμυγδαλής. 

Στους νευρώνες Ppp1r1b, η υπερέκφραση υποδοχέων ντοπαμίνης επηρέασε την ανάκληση του φόβου και προώθησε την εξαφάνιση, ενώ η μείωση των υποδοχέων επηρέασε την εξαφάνιση του φόβου. 

Εν τω μεταξύ, στα κύτταρα Rspo2, η μείωση των υποδοχέων μείωσε τη συμπεριφορά παγώματος.

«Δείξαμε ότι η εξάλειψη του φόβου απαιτεί ντοπαμινεργική δραστηριότητα VTA στους νευρώνες pBLA Ppp1r1b χρησιμοποιώντας οπτογενετική αναστολή των τερματικών VTA και καταστολή των υποδοχέων D1 σε αυτούς τους νευρώνες, ειδικά για τον κυτταρικό τύπο», έγραψαν οι συγγραφείς.

Οι επιστήμονες είναι προσεκτικοί στη μελέτη τους ώστε να σημειώσουν ότι, ενώ έχουν εντοπίσει το «διδακτικό σήμα» για τη μάθηση μέσω της εξαφάνισης του φόβου, το ευρύτερο φαινόμενο της εξαφάνισης του φόβου εμφανίζεται σε ολόκληρο τον εγκέφαλο και όχι μόνο σε αυτό το μεμονωμένο κύκλωμα.

Ωστόσο, το κύκλωμα φαίνεται να είναι ένας βασικός κόμβος που πρέπει να ληφθεί υπόψη, καθώς οι κατασκευαστές φαρμάκων και οι ψυχίατροι εργάζονται για την καταπολέμηση του άγχους και της διαταραχής μετατραυματικού στρες, δήλωσε ο Pignatelli di Spinazzola.

«Η μάθηση φόβου και η εξάλειψη του φόβου παρέχουν ένα ισχυρό πλαίσιο για τη μελέτη του γενικευμένου άγχους και της διαταραχής μετατραυματικού στρες», είπε. 

«Η μελέτη μας διερευνά τους υποκείμενους μηχανισμούς που υποδηλώνουν πολλαπλούς στόχους για μια μεταφραστική προσέγγιση όπως το pBLA και η χρήση ντοπαμινεργικής διαμόρφωσης».

Αναφορά:  Zhang X, Flick K, Rizzo M, Pignatelli M, Tonegawa S.